ПРИМЕНИМОСТЬ АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ МОРФОМЕТРИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ДИНАМИКИ ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ ПО ДАННЫМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ

ВВЕДЕНИЕ

Проблема рассеянного склероза (РС) сохраняет свою высокую актуальность для медицинской науки и практики, а также для современного общества в целом. Целый ряд социально-экономических проблем обусловлен крайне высоким риском инвалидизации трудоспособного населения наряду с явной тенденцией к росту заболеваемости и снижению возраста дебюта заболевания [1].

В аспекте диагностической визуализации особую роль в преодолении проблемы РС играет магнитно-резонансная томография (МРТ). На фоне сложного комплекса диагностических тестов, необходимых для выявления, дифференциальной диагностики и контроля течения РС, именно МРТ остается основным инструментальным методом [2]. Ранее оценивались нейрофизиологические корреляты демиелинизации с использованием зрительных вызванных потенциалов [3].

Согласно действующим клиническим рекомендациям (ID 739_2, 2025 г.) активность патологического процесса оценивается по результатам МРТ за счет выявления новых и/или увеличивающихся очагов демиелинизации (в режиме Т2-ВИ или накапливающих контрастное средство в режиме Т1-ВИ).

В условиях практического здравоохранения перед врачом-рентгенологом стоит задача интерпретации результатов МРТ, выявления, подсчета числа и определения объема очагов с последующим сравнением результатов текущего исследования и предыдущего. Очевидно, что этот процесс требует значительных трудозатрат и времени, что в условиях значительной нагрузки на врачей часто сопровождается формальным подходом и субъективной оценкой.

В качестве доказательства приведем предварительные результаты, полученные нами при ретроспективном пересмотре 673 протоколов МРТ пациентов с РС. Точное количество очагов демиелинизации было указано только в 3,3 % из них, точная локализация – в 88,7 %, детальные размеры каждого очага отмечены всего лишь в 0,4 % протоколов. В четверти случаев динамика по сравнению с предыдущим исследованием вовсе не была указана.

Приведенные данные свидетельствуют о масштабе проблемы. В условиях постоянного роста числа исследований, требований к производительности труда врачи пренебрегают трудоемкими операциями, что приводит к субъективизму протоколов и их крайне низкой ценности для врачей клинических специальностей.

Очевидным путем решения этой проблемы является автоматизация, точнее – разработка и широкое внедрение инструментов для машинного анализа результатов МР-исследований пациентов с РС.

Интерес к технологиям искусственного интеллекта (ТИИ) в контексте проблемы РС достаточно велик. Изучаются вопросы их применения для оценки лабораторных, иммунологических показателей в целях первичной диагностики, оценки эффективности терапии и прогнозирования. В области нейровизуализации также ведутся разработки алгоритмов компьютерного зрения [4]. Однако практически все они носят экспериментальный характер. Математические модели создают и обучают на ограниченных наборах данных (при этом получая достаточно высокие показатели точности), но клиническая апробация и внешняя валидация массово не проводятся. Следует отметить, что эта ситуация фактически не изменилась за последние 5 лет [5]. Подавляющее большинство публикаций носит математический характер, представляя ход разработки конкретного алгоритма и его оценки самими авторами [6–8]. В такой ситуации отсутствует возможность объективной оценки ТИИ в условиях практического здравоохранения, более того, остается совершенно неясным применимость таких технологий для оценки именно динамики течения патологического процесса при РС. При том что контроль эффективности терапии этого заболевания строится на основе изменений трех факторов – неврологического дефицита, частоты рецидивов и наличие активных контрастируемых или Т2-очагов на МРТ [9].

С 2020 г. в Российской Федерации проводится эксперимент по использованию инновационных технологий в области компьютерного зрения для анализа медицинских изображений и дальнейшего применения этих технологий в системе здравоохранения города Москвы (далее – Московский эксперимент) [10][11]. В настоящее время это крупнейшее в мире проспективное многоцентровое исследование применимости, безопасности и качества искусственного интеллекта (ИИ). В его рамках проводится исследование программного обеспечения на основе ТИИ (так называемых ИИ-сервисов), разработанного для решения строго определенных диагностических задач, в том числе для диагностики и оценки динамики РС по данным МРТ. ИИ-сервисы работают с реальным потоком результатов лучевых исследований в условиях практического здравоохранения, что создает уникальные возможности для их всестороннего изучения [12].

Цель – изучить применимость и значение технологий искусственного интеллекта для оценки в динамике объема поражения головного мозга при рассеянном склерозе по данным магнитно-резонансной томографии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено аналитическое исследование на ретроспективных данных с применением модели смешанных эффектов для многократных измерений.

Формирование выборки для исследования осуществлено с применением Единого радиологического информационного сервиса Единой медицинской информационно-аналитической системы г. Москвы (ЕРИС ЕМИАС).

Критерии включения пациентов.

1. Пациенты мужского и женского пола старше 18 лет.
2. Установленный и верифицированный в соответствии с клиническими рекомендациями диагноз РС (код G35 по МКБ-10).
3. Наличие результатов не менее трех МРТ головного мозга и МРТ головного мозга с контрастированием, выполненных в динамике (с перерывом не менее 6 месяцев) при оказании плановой медицинской помощи в амбулаторных условиях или в условиях стационара.
4. Протокол исследования при МРТ головного мозга: tra T2 tse, tra FLAIR, sag T1 (t)se, tra DWI, tra T2*, cor T2 tse fs (толщина среза ≤ 4 мм); при МРТ головного мозга с контрастированием: tra T2 tse, tra FLAIR (копирование геометрии с T2 tse), tra DWI (копирование геометрии с T2 tse), tra T2* (копирование геометрии с T2 tse), cor T2 tse fs (толщина среза ≤ 4 мм), 3D T1 tra, внутривенное введение МР-контрастного средства, 3D T1 tra (копирование всех параметров 3D T1 tra до введения контраста), traT1 (t)se fatsat (опционально), FLAIR tra (опционально).
5. Наличие для каждого МР-исследования результатов работы двух ИИ-сервисов в виде дополнительной серии изображений с маркировкой и текстового проекта описания в DICOMSR.

Критерии исключения/невключения в набор данных.

1. Двигательные артефакты, артефакты от инородных объектов на уровне исследования.
2. Технические дефекты: неверная маркировка исследования, отсутствие необходимых импульсных последовательностей.
3. Отсутствие результатов работы ИИ-сервиса или наличие технических дефектов (неполные, искаженные данные).

В исследование включены данные 142 пациентов с подтвержденным диагнозом РС. МР-исследования выполнялись для оценки динамики течения патологического процесса с 2016 по 2025 г. в медицинских организациях Департамента здравоохранения Москвы, результаты сохранялись в ЕРИС ЕМИАС.

Для каждого пациента получено от 3 до 10 МР-исследований со средним значением: 4,38, стандартное отклонение ± 1,14, мода: 4 исследования, выполненных с периодичностью от 5 до 60 месяцев, средний интервал между исследованиями: ~13,6 месяца. Большинство пациентов наблюдались в течение порядка 3–4 лет, это соответствует средней частоте наблюдений ~1 раз в год и общему числу исследований (в среднем 4–5 за весь период), что выглядит пропорционально заявленной длительности наблюдения.

В исследовании использованы результаты работы двух ИИ-сервисов – независимых участников Московского эксперимента: IMV–MS (ООО «ИМВИЖН»), NtechMed MRI Brain (ООО «НТех лаб»). Диагностическая точность сервисов детально изучена и опубликована ранее. В обобщенном виде она составляет: площадь под характеристической кривой – 0,86–1,0, чувствительность – 0,73–1,0, специфичность – 0,98. В тексте статьи ИИ-сервисы анонимизированы для обеспечения беспристрастности и объективности. На момент подготовки рукописи указанные ИИ-сервисы статуса медицинского изделия не имели, их применение осуществлялось в рамках научного Московского эксперимента [13].

Статистический анализ. Для анализа первичных данных использована модель смешанных эффектов для многократных измерений с зависимой переменной – объем поражения головного мозга (мм³). В модели учитывались следующие факторы: случайный эффект (пациент), фиксированные эффекты (ИИ-сервис, возраст пациента, пол пациента), повторяющийся эффект (время наблюдения), а также взаимодействия ИИ-сервиса со временем наблюдения и возрастом пациента. Для каждого фактора определен регрессионный коэффициент (β) на линейной шкале, t-статистика, уровень значимости (p) и 95 % доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Этическая экспертиза. Исследование основано на результатах эксперимента по использованию инновационных технологий в области компьютерного зрения для анализа медицинских изображений и дальнейшего применения в системе здравоохранения города Москвы. Проведение исследования одобрено этическим комитетом (выписка из протокола № 2 НЭК МРО РОРР (Независимый этический комитет, действующий при Московском региональном отделении Российской организации по регуляторным исследованиям) от 20 февраля 2020 г., исследование зарегистрировано на Clinical Trials (NCT04489992). В связи с ретроспективным характером исследования и использованием обезличенных данных информированное согласие пациентов не требовалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование были включены данные 142 пациентов с подтвержденным РС. Характеристики выборки представлены в табл. 1. Средний возраст пациентов на момент начала наблюдения составил 38,5 ± 10,2 года, с преобладанием лиц женского пола (67,6 %). В анализ вошло 622 МР-исследования, выполненных в динамике. Среднее количество исследований на одного пациента – 4,38 ± 1,14, средний интервал между исследованиями – 13,6 месяца, что соответствует стандартам мониторинга РС. Динамика патологического процесса рассмотрена в контексте зависимости объема поражения от длительности наблюдения за пациентом (рис. 1) и от возраста пациента (рис. 2).

Применение инструментов автоматизированной морфометрии объема поражения головного мозга у пациентов с РС позволяет объективно и статистически значимо выявлять динамику патологического процесса. Сказанное подтверждается следующим.

Влияние факторов на динамику объема поражения (смешанные модели)

Для объективной оценки влияния ключевых факторов на динамику объема поражения были построены две модели смешанных эффектов. Результаты представлены в табл. 2–3.

Влияние времени (динамика на фоне терапии). По данным модели 1 (табл. 2) выявлено статистически значимое снижение общего объема поражения головного мозга со временем. Средняя скорость уменьшения составила 44,5 мм³/мес. (p < 0,001, 95 % ДИ: от –65,5 до –23,5 мм³/мес.). Эта тенденция к регрессу объемов визуализирована на рис. 1, где оба ИИ-сервиса демонстрируют нисходящий тренд, однако с разной интенсивностью.

Влияние возраста. Увеличение возраста пациента оказалось значимым предиктором большего объема поражения. Каждый год возраста ассоциирован с приростом объема на 434,2 мм³ (p = 0,001, 95 % ДИ: 179,4–689,1 мм³). Графическая зависимость между возрастом и объемом поражения, оцененная двумя сервисами, представлена на рис. 2.

Влияние пола. Фактор пола пациента не показал статистически значимого влияния на динамику объема поражения как в первой (β = –1 066,2; p = 0,628), так и во второй модели (β = –1 072,6; p = 0,626).

Сравнение ИИ-сервисов и их взаимодействие с другими факторами

1. Систематическое смещение.Обнаружено статистически значимое различие в абсолютных оценках объемов между сервисами (β = 3 354,1; p < 0,001), что указывает на необходимость калибровки или использования референсных значений для каждого алгоритма.
2. Динамика во времени.Выявлено значимое взаимодействие фактора сервис × время (β = 39,9; p = 0,005). Это означает^, что ИИ-сервисы по-разному оценивают скорость изменения объема во времени. Уточненная модель 2 (табл. 3) показывает, что один сервис фиксировал снижение на –40,4 мм³/мес., в то время как оценки другого были близки к стагнации.
3. Влияние возраста.Взаимодействие сервис × возраст также было значимым (β = 170,4; p < 0,001). Это свидетельствует о том, что зависимость прироста объема от возраста выражена в разной степени в оценках двух алгоритмов. Для одного сервиса годовой прирост составил 348,6 мм³, для другого – на 170,4 мм³ больше (519,0 мм³/год).

Таким образом, наличие инструментов автоматизированного анализа (ИИ-сервисов) позволило объективизировать возрастную динамику процессов демиелинизации головного мозга. Алгоритмы ИИ обеспечили автоматическую сегментацию очагов демиелинизации [14]. Можно констатировать наличие статистически значимой тенденции к увеличению объема демиелинизации с возрастом независимо от проводимой терапии. Увеличение возраста на 1 год связано с увеличением объема демиелинизации в среднем на 434,2 мм³ (р = 0,001), причем этот процесс не имеет статистически значимых отличий между полами [15].

В научной литературе у больных РС широко изуча­ется динамика лабораторных, иммунологических показателей, неврологической симптоматики. На этом фоне изучение динамики по данным МР-исследований происходит несколько однобоко. Большинство авторов сфокусированы на проблеме оценки активности и углубленной морфологической диагностики [16].

Предпринимались попытки оценивать динамику очаговых изменений при РС посредством 3D-визуализации. В публикациях заявлено, что такой подход обеспечивает высокий уровень надежности оценки динамики очаговых образований, включая изменение количества очагов, их объема и яркости. Вместе с тем, как следует из указанных работ, процесс трехмерного моделирования очень трудоемкий и включает выбор и загрузку необходимых для анализа последовательностей, сегментацию (выделение) очагов демиелинизации, построение 3D-модели, сохранение результатов, совмещение моделей, полученных при мониторинге пациента, цветовое контрастирование, оценку структуры отдельных очагов и т. д. [17][18]. Использование штатных средств PACS-системы в таком случае значимым образом на длительность и сложность процедуры не влияет. За рамки научных исследований метод не вышел.

В научной литературе детальный анализ динамики МРТ проводится в ограниченных исследованиях, посвященных оценке эффективности новых лекарственных веществ и иных способов лечения РС. При этом нередко используются специализированные методики магнитно-резонансной томографии [19]. Морфометрия в этом случае является методом научных исследований, а не инструментом практического врача-рентгенолога.

Уже достаточно давно отечественными авторами предложен метод прогнозирования течения РС по совокупности клинических данных и результатов МРТ-морфометрии. В частности, выполнялись измерения боковых желудочков, мозолистого тела, толщины паренхим лобных долей больших полушарий справа и слева. Авторы показали возможность оценки типа течения болезни, а у больных с ремиттирующим течением – предсказуемость прогрессирования и перехода ее во вторично-прогредиентную форму. Указанные измерения выполнялись штатными средствами автоматизированных рабочих мест врачей-рентгенологов [20]. Позднее важность аналогичных измерений в сочетании с оценкой динамики размеров и активности очагов демиелинизации для прогноза риска прогрессирования заболевания отмечена иными группами российских и американских авторов [21]. В 2022 г. опубликованы результаты 9-летнего зарубежного исследования, в котором показана важность морфометрии очагов «тлеющего» воспаления для оценки риска инвалидизации пациента и перехода болезни во вторично прогрессирующий РС [22].

Препятствием на пути развития и широкого внедрения предложенных методов прогнозирования стало отсутствие эффективных средств для автоматизации морфометрии. Выполнение нужных измерений требует значительного времени, без наличия адекватных технических решений для многократного ускорения этой задачи широкое практическое применение методов прогнозирования течения РС невозможно.

Очевидным решением этой проблемы являются ТИИ, обеспечивающие высокую скорость и точность измерений в самых разных ситуациях, в том числе при интерпретации результатов МРТ у пациентов с РС [23].

Примечательно, что в последнее время довольно интенсивно развиваются автоматизированные методы сегментации T1-ВИ высокого разрешения, позволяющие выполнить раздельную оценку белого и серого вещества головного мозга для выявления региональной атрофии [24][25]. Полученные результаты согласуются с данными о снижении объема мозга на ранних стадиях РС, представленными в исследованиях T. Uher и соавт. [26]. На этом фоне проблематика автоматизированной морфометрии именно очагов демиелинизации развивается ограничено. Результаты нашего исследования позволяют оценить применимость ТИИ для оценки динамики РС по данным МРТ в условиях практического здравоохранения. От констатации статичных показателей диагностической точности мы перешли к изучению возможностей и значимости этих технологий для объективизации морфологических изменений на фоне терапии [27][28].

Проблематика взаимодействия процессов старения и РС все более активно рассматривается в научной литературе. Возрастные аспекты течения данного заболевания рассматриваются как все более значимые с точки зрения их влияния на эффективность лечения. Старение по своей природе вызывает изменения мозга, включая снижение пластичности, уменьшение объема серого вещества и накопление ишемических очагов. В сочетании с патологией РС эти возрастные изменения могут усугублять клиническое состояние и степень инвалидизации пациентов. Подчеркивается, что МРТ (в силу своей высокой чувствительности к процессам, связанным с возрастом и РС) может дать наглядное представление о взаимосвязи обоих процессов, позволяя лучше понять их патофизиологическое взаимодействие и обеспечить поддержку принятия решений о выборе лечения [29]. В этом контексте результаты нашего исследования вносят определенный вклад в проблематику определения роли МРТ при оценке эффективности лечения у пациентов с РС на фоне процессов старения [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инструменты автоматизированной морфометрии применимы для оценки динамики патологических процессов при РС, так как даже на фоне значительной вариабельности пациентов позволяют выявлять изменения на статистически значимом уровне
β = –44,5; р < 0,001, 95 % ДИ –65,5; –23,5).

Благодаря применению автоматизированной морфометрии установлено, что увеличение возраста на 1 год статистически значимо связано с увеличением объема поражения головного мозга при РС по данным МРТ; также определен размер соответствующего эффекта – 434,2 мм³ на каждый 1 год увеличения возраста пациента (р = 0,001, 95 % ДИ 179,4; 689,1).

Определено, что динамика патологических процессов при РС по данным МРТ не связана с полом (р = 0,628;
р = 0,626); значимым фактором служит лишь возраст пациента.

Оценка динамики разными ИИ-сервисами значимо различается (β (размер эффекта) = 39,9; р = 0,005, 95 % ДИ 11,9; 67,8), что подчеркивает необходимость скрупулезного контроля их качества, развернутых клинических испытаний и дальнейшего пострегистрационного мониторинга.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.