НЕДЕНАТУРИРОВАННЫЙ КОЛЛАГЕН II ТИПА ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ: ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У КОМОРБИДНЫХ БОЛЬНЫХ

ВВЕДЕНИЕ

Одним из самых распространенных поражений суставов следует считать остеоартрит (ОА). Частота встречаемости этой патологии в мире, согласно данным Всемирной организации здравоохранения за 2019 г., – около 7 % населения, что составляет почти 500 миллионов человек. Данные крупномасштабного эпидемиологического исследования на территории Российской Федерации показали, что распространенность ОА с поражением крупных суставов составляет около 13 % среди взрослого населения (почти 16 млн человек) [1][2]. Чаще наблюдается поражение коленных суставов (до 42 % всех локализаций), реже встречается ОА тазобедренных суставов (от 10 до 25 %), суставы кистей вовлекаются в 2–16 % случаев [2].

На протяжении многих лет ОА рассматривался как дегенеративное поражение хрящевой ткани преимущественно крупных суставов с вторичным вовлечением в процесс околосуставных тканей. Но за последние годы изменились представления о патогенезе ОА. Согласно российским и европейским клиническим рекомендациям, ОА определяется как гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава. В патогенезе поражения имеет значение активация провоспалительных реакций иммунной системы в ответ на микро- и макроповреждение, развитие низкоинтенсивного воспаления в тканях сустава. Первоначальные изменения происходят на молекулярном уровне с развитием воспалительной реакции, впоследствии развивается деградация хряща, костное ремоделирование, приводящее к появлению клинических проявлений заболевания [3][4].

Целью лечения ОА является купирование болевого синдрома, сохранение функции сустава, снижение риска инвалидности. Прогнозируемый рост заболеваемости ОА в результате увеличения продолжительности жизни, высокая частота встречаемости его именно в старших возрастных группах пациентов, имеющих коморбидную патологию, необходимость длительного назначения лекарственных препаратов поднимают проблему эффективной и безопасной терапии для таких пациентов [5].

Цель – провести обзор научных источников по тематике применения нативного коллагена II типа при остеоартрите и возможностях его применения у коморбидных больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучены публикации отечественных и зарубежных авторов, включая платформы КиберЛенинка, eLIBRARY.RU, PubMed. Глубина поиска составила 10 лет. Поиск литературы проведен по следующим ключевым словам: нативный коллаген II типа, неденатурированный коллаген II типа, терапия остеоартрита.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями лечение ОА предполагает комбинацию медикаментозных и немедикаментозных подходов с целью эффективного купирования болевого синдрома, замедление прогрессирования поражения сустава, сохранение функции сустава и профилактики развития осложнений. В основе лекарственной терапии ОА лежат две группы препаратов: симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA), которые должны назначаться при установлении диагноза ОА, и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) локального и системного действия. Локальные формы НПВС показаны совместно с SYSADOA при легком болевом синдроме по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), пероральные НПВС рекомендованы в случае умеренной и сильной боли. Применение системных НПВС у больных ОА может быть в течение длительного времени (более 4 недель) при сохранении болевого синдрома. Максимальный эффект НПВС развивается через 3–4 недели, при длительности регулярного приема более 10 недель возможно снижение их эффективности [5][6].

Лечение пациентов с ОА в реальной клинической практике представляет сложную проблему. Большая часть пациентов имеют сопутствующую кардиоваскулярную патологию (артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, фибрилляцию предсердий). Назначение НПВС у такой группы пациентов сопровождается повышением артериального давления и увеличивает кардиоваскулярный риск. У пациентов, принимающих прямые оральные антикоагулянты, ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, назначение НПВС будет иметь ограничения, связанные с увеличением риска нежелательных явлений [7][8]. Выбор медикаментозной терапии ОА должен зависеть от наличия коморбидной патологии и не должен увеличивать кардиоваскулярный риск и частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Портрет пациента с ОА показан в исследованиях. Это лица пожилого возраста, среди которых преобладают женщины. Частота коморбидной патологии зависит от возраста, достигая у лиц в возрасте старше 60 лет 100 %. Среди сопутствующих заболеваний превалирует артериальная гипертензия (81,7 %), ишемическая болезнь сердца диагностирована у каждого третьего (36 %). Заболевания верхних отделов ЖКТ установлено у 61 % пациента, сахарный диабет – у 12,5 %. Большинство пациентов имеют несколько сопутствующих заболеваний [9]. Высокая распространенность сопутствующей патологии среди пациентов создает сложности для практикующего врача в выборе лекарственных препаратов для лечения ОА.

Согласно действующим клиническим рекомендациям базисная терапия ОА проводится препаратами группы SYSADOA и при наличии болевого синдрома должна сочетаться с локальными формами НПВС, которые практически не обладают системными эффектами из-за низкой абсорбции, или коротким курсом системных НПВС. В случае, когда болевой синдром и ограничение функции сустава сохраняются на фоне противовоспалительной терапии, встает вопрос о дополнительном применении средств, оказывающих противовоспалительный эффект и не относящихся к группе НПВС.

В рутинной клинической практике вынужденное длительное назначение НПВС, сочетание локальных и системных форм у пациентов с коморбидной патологией провоцирует увеличение кардиоваскулярного риска и развитие нежелательных явлений. Согласно исследованиям, длительный прием системных НПВС сопровождается уменьшением их эффекта в отношении боли и функции сустава, поэтому целесообразно ограничивать сроки и дозы приема НПВС [10][11]. Наличие болевого синдрома не только снижает качество жизни и активность пациентов. Согласно проведенному метаанализу, показана связь между ОА коленного сустава и повышенным риском смертности от всех причин [12].

Новый взгляд на проблему ОА как воспалительного заболевания с формированием иммунного ответа дает возможность расширения терапевтического воздействия.

Современные представления о патогенезе ОА основаны на развитии хронического низкоинтенсивного воспаления в хрящевой ткани, которое связано с нарушением иммунной толерантности к нормальным белкам тканей хряща, активацией Т- и В-лимфоцитов и развитием иммунных реакций против аутоантигенов, продукцией аутоантител [13]. В исследованиях у пациентов с ОА выявлено несколько типов аутоантител, в том числе к коллагенам I, II типа в нативной форме, уровень которых сопоставим с количеством аутоантител при системной склеродермии, ревматоидном артрите и превышает уровень антител у практически здоровых лиц почти в 3,5 раза. Коллаген II типа представляет из себя фибриллярный белок, являющийся одним из структурных компонентов гиалинового хряща. Разрушение коллагена II типа приводит к развитию и прогрессированию ОА. Нарушение целостности гиалинового хряща сопровождается увеличением количества волокон эндогенного коллагена на поверхности и активации иммунного ответа [14]. Антитела против коллагена инициируют выработку провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ, провоцируя повреждение суставного хряща [15][16]. Молекула коллагена II типа представляет из себя внеклеточную сигнальную молекулу и по принципу обратной связи регулирует пролиферацию, метаболизм, дифференцировку хондроцитов [17]. Была выявлена общность адаптивных иммунных реакций при ревматоидном артрите и ОА, связанная со сверхактивацией сигнальных путей, формированием лимфоидных узелков в синовиальной оболочке. В тканях суставов при ОА были обнаружены паннусы, неотличимые от тех, что наблюдаются при ревматоидном артрите [18].

Одним из перспективных направлений в лечении ОА является поиск и разработка веществ, уменьшающих воспаление в суставе, прогрессирующее повреждение и деградацию гиалинового хряща [19]. В последнее десятилетие появились публикации с результатами экспериментальных и клинических сравнительных исследований, крупных метаанализов, посвященных эффектам нативного коллагена (неденатурированного коллагена, НК-II) и возможности его использования в терапии ОА [20–22].

Механизм действия молекулы НК-II связан с активацией пероральной иммунной толерантности, приводящей к снижению выработки аутоантител. Экспериментальные и клинические исследования показали влияние НК-II на воспалительные процессы в суставах за счет модуляции активности регуляторных Т-клеток, снижения экспрессии Т-клетками лиганда рецептора – активатора ядерного фактора каппа-β, активирующим остеокласты и синтез провоспалительных цитокинов [23][24]. НК-II не расщепляется и не всасывается в кишечнике за счет большой молекулярной массы. Развитие иммунной толерантности экзогенного коллагена при пероральном приеме связан с активацией иммунокомпетентных клеток, расположенных в пейеровых бляшках, эпитопами НК-II. Наивные Т-клетки дифференцируются в Т-регуляторные клетки, перемещаются в системный кровоток, достигают суставов, уменьшают пролиферацию Т-лимфоцитов и синтез провоспалительных цитокинов [25][26]. Сенсибилизированные экзогенным нативным коллагеном В-лимфоциты начинают продуцировать антитела, создающие защитный барьер вокруг фибрилл коллагена разрушенного хряща в пораженном суставе и предотвращают чрезмерную выработку провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами. Еще один механизм реализуется путем блокирования полипептидными фрагментами НК-II аутоантител, ускоряющих деградацию гиалинового хряща [27–29].

В экзогенном НК-II сохраняется трехмерная структура эпитопов, и пероральный прием коллагена у пациентов с ОА формирует системную толерантность к эндогенному коллагену II типа, что способствует подавлению аутоиммунного воспаления [30]. НК-II имеет отличия в сравнении с гидролизованным коллагеном, содержащим короткие пептиды, неспособные сенсибилизировать Т-лимфоциты. Пептиды гидролизованного коллагена в силу своего небольшого размера доступны для всасывания в кишечнике и могут активировать фибробласты, ускорять синтез внеклеточного матрикса в хряще [31][32]. Ведущий механизм действия гидролизованного коллагена анаболический, а НК-II – иммуноопосредованный. Хотя и НК-II обладает незначительным анаболическим эффектом за счет модуляции дифференцировки и пролиферации хондроцитов [33].

Для формирования иммунной толерантности важно, чтобы коллаген имел определенные эпитопы, которые определяются аминокислотным составом коллагена [34][35]. Проведен комплексный анализ физико-химических и аналитических свойств различных добавок на основе коллагена типа II с целью оценки степени их сходства и потенциального влияния на поддержание здоровья суставов. Методология исследования охватывала оценку цветовых характеристик, гранулометрического состава, показателей качества, профилей жирных кислот, морфологии частиц с использованием электронной микроскопии, а также количественное определение аминокислотного состава и антигенной активности методом ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Было показано, что имеются значительные отличия в размере частиц и аминокислотном составе, что влияет на клиническую эффективность. Только стандартизованный по составу и функциональным свойствам НК-II может быть использован в терапии ОА [36].

Эффективность НК-II при формировании пероральной иммунной толерантности зависит от характера сырья. В исследованиях было показано, что коллаген, полученный из кальмара, не обладает иммуноопосредованным эффектом, а коллаген куриного происхождения способен снижать выработку аутоантител. Имеет значение доза вводимого коллагена, подавление воспаления происходит при применении низких доз. В исследованиях in vivo была показана эффективность введения 40 мг/сут куриного НК-II у пациентов с ОА [37]. Наряду с клинической эффективностью в исследованиях показана безопасность НК-II на предмет токсичности при длительном применении [38].

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал влияние НК-II у пациентов с ОА на такие клинические параметры, как показатели шкалы WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index), оценивающей функцию и скованность в суставе, наличие боли. Наблюдалось значимое снижение общего индекса WOMAC, в большей степени по подшкале «скованность» [39]. Проведено сравнительное исследование клинической эффективности НК-II у пациентов с ОА в сочетании с анальгетиком ацетаминофеном. Исследуемые в количестве 39 человек были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 20 человек (средний возраст 57,7 года), которые принимали НК-II (10 мг/сут) в сочетании с ацетаминофеном (1 500 мг/сут). 19 человек из группы контроля (средний возраст 58,8 года) получали только ацетаминофен. Добавление НК-II к ацетаминофену привело к статистически значимому уменьшению скованности в суставе по WOMAС и снижению боли в суставах по ВАШ в сравнении с группой контроля [40].

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование оценивало результат применения НК-II в комбинации с ацетаминофеном у пациентов в возрасте 40–75 лет с ОА II–III стадии. В исследование были включены 60 пациентов, половина из которых получали ацетаминофен (1 500 мг/сут), другие 30 человек принимали НК-II в дозе 10 мг/сут в дополнение к ацетаминофену на протяжении 3 месяцев. Комбинация с НК-II была наиболее эффективной и снизила оценки по шкале ВАШ и WOMAC на 30 %, особенно эффект выражен был в категории «ночная боль», «боль в состоянии покоя», «ходьба по лестнице». Результаты исследований позволяют рассматривать НК-II как препарат, позволяющий уменьшать выраженность боли, скованности в суставе у пациентов с ОА дополнительно к НПВС [41].

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование подтвердило клиническую эффективность НК-II при ОА коленного сустава в сравнении с препаратами замедленного действия (комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата). В исследовании 191 доброволец был рандомизирован в три группы, получавшие ежедневную дозу НК-II (40 мг), глюкозамина гидрохлорида (1 500 мг) и хондроитин сульфата (1 200 мг) или плацебо в течение 180 дней. Первичной конечной точкой было изменение WOMAC от исходного уровня до 180-го дня для группы UC–II по сравнению с плацебо и препаратами SYSADOA. Вторичные конечные точки включали функциональный индекс Лекена, ВАШ и подшкалы WOMAC. Группа НК-II показала достоверное улучшение по сравнению с группой, получавшей комбинацию глюкозамина гидро­хлорида и хондроитина сульфата по снижению общей оценки WOMAC, улучшение по показателям боли, тугоподвижности и физической функции. У участников исследования, принимающих НК-II, не было зарегистрировано побочных эффектов на протяжении всего исследования [42]. Таким образом, НК-II показывает клиническую эффективность и безопасность при длительном применении и может быть использован у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).

Для усиления противовоспалительного эффекта НК-II его сочетают с другими субстанциями. Лекарственное растение босвелия за счет активных компонентов (босвелиевых кислот) способно подавлять активность 5-липооксигеназы, уменьшать синтез провоспалительных лейкотриенов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли α). Клиническая эффективность экстракта босвелии подтверждена метаанализом рандомизированных контролируемых исследований при длительном приеме (не менее 4 недель) [43][44]. Противовоспалительным и обез­боливающим действием обладает метилсулфонилметан – соединение, имеющее в своем составе органическую серу, структурный компонент белков соединительной ткани, необходимый для восстановления хряща. Включение в препарат субстанций хондроитинсульфата и глюкозаминогликана стимулируют хондроциты и репарацию хряща [45]. Сочетание нескольких действующих субстанций обеспечивает синергетический и комплексный эффект в одной таблетке, улучшает комплаентность пациентов за счет снижения количества принимаемых препаратов и выраженного противовоспалительного эффекта [46]. Сравнительные рандомизированные исследования подтверждают эффективность и безопасность подобных препаратов у пациентов с ОА при длительном применении.

Было проведено открытое рандомизированное проспективное исследование эффективности комплексного препарата на основе хондроитинсульфата, глюкозаминогликана и НК-II у больных ОА с поражением коленного сустава в возрасте от 40 до 75 лет. Клиническую эффективность комбинации оценивали по динамике индекса Лекена и WOMAC, выраженности боли по ВАШ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) с T2-картированием. Отмечено снижение тяжести проявлений ОА на основании используемых шкал и индексов. Результаты показателей МРТ с T2-картированием показали, что статистически достоверно происходит уменьшение признаков синовита и снижение времени T2-релаксации гиалинового хряща коленного сустава, что свидетельствует об уменьшении деградации гиалинового хряща в пораженном суставе. Прием комплексного препарата с НК-II на протяжении 6 месяцев показал хорошую переносимость и безопасность, в том числе и у коморбидных пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом [47]. МРТ с Т2-картированием является высокочувствительным и точным методом оценки состояния хряща [48].

Не у всех пациентов с ОА, находящихся на амбулаторном лечении, удается добиться хорошего клинического эффекта и купировать болевой синдром. Умеренная или сильная боль в суставе обусловлена персистированием воспаления и деградацией гиалинового хряща, снижает качество жизни пациентов, ограничивает их повседневную активность, ускоряет инвалидизацию. Особую сложность для практикующего врача представляет группа пациентов, имеющих коморбидную патологию, длительно сохраняющийся болевой синдром и нарушение функции суставов, несмотря на прием системных НПВС и препаратов группы SYSADOA, прежде всего за счет увеличения кардиоваскулярного риска.

Препараты на основе НК-II позволяют расширить терапевтические возможности лечения ОА у коморбидных больных с проявлениями синовита. Важно, что длительное применение препаратов НК-II в группе пациентов старшего возраста с ССЗ позволяет улучшать функцию сустава, уменьшить боль, не влияя на кардиоваскулярный риск [49][50]. Лекарственные препараты, содержащие НК-II, прошедшие клиническое исследование, имеющие доказательную базу и высокий профиль безопасности при длительном применении, могут быть включены в клинические рекомендации по диагностике и лечению ОА, в том числе и у пациентов с метаболическим синдром и артериальной гипертензией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижения в области изучения патогенеза социально значимых заболеваний, таких как ОА, подчеркивают необходимость разработки средств патогенетического лечения, целью которого является уменьшение болевого синдрома, сохранение функции сустава и улучшение качества жизни. На сегодня не существует терапии, способной полностью остановить развитие и прогрессирование этого заболевания. Применение НПВС обосновано для купирования воспаления и уменьшения боли в суставе, однако имеет ограничение, связанное с возрастанием кардиоваскулярного риска, особенно у пожилых пациентов, имеющих одну коморбидную патологию и более. Поиск препаратов, способных оказывать противовоспалительное действие, снижать интенсивность боли и купировать ее полностью, обладающих высоким профилем безопасности, остается актуальной задачей в лечении ОА.

Стандартизированные экстракты НК-II рассматриваются в качестве перспективного терапевтического подхода при ОА. Их механизм действия основан на иммуномодулирующих свойствах, включая подавление провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также ингибирование аутоиммунных реакций, опосредованных нативными эпитопами коллагена. НК-II способен оказывать анаболический эффект в отношении гиалинового хряща за счет взаимодействия с дискоидиновыми рецепторами (рецепторные тирозинкиназы, активируемые коллагеном), тормозит иммуногенную активность эндогенного коллагена.

Клинические исследования подтвердили, что экзогенное введение неденатурированного коллагена II типа влияет на такие симптомы, как боль и скованность в пораженном суставе, уменьшая их проявления и повышая качество жизни пациентов, безопас­но и может быть использовано составе комплексного лечения с препаратами НПВС и SYSADOA у коморбидных больных с ОА.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.