РЕДКАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПЛАЗМОБЛАСТНОЙ ЛИМФОМЫ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОГО ПАЦИЕНТА. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

ВВЕДЕНИЕ

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) – редкий подтип диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) с высокой аггрессивностью и плохим прогнозом [1]. В 1997 г. H. J. Delecluse и соавт. описали 16 случаев первичной ДВКЛ с поражением ротовой полости с особым иммунофенотипом, из которых 15 случаев были у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), где впервые был предложен диагноз ПБЛ [2]. В 2001 г. ПБЛ была классифицирована как лимфома, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, в классификации лимфоидных опухолей и опухолей кроветворной системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [3]. В 2008 г. классификация лимфоидных опухолей и опухолей кроветворной системы ВОЗ отделила ПБЛ от ДВКЛ и классифицировала его как лимфому, ассоциированную с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) [4][5]. В 2016 г. ВОЗ классифицировала ПБЛ как независимый подтип крупноклеточной В-клеточной лимфомы [6], который был связан с инфекциями, вызванными ВИЧ-инфекцией и вирусом Эбола.

Согласно информации ВОЗ за 2023 г. в глобальном масштабе насчитывается около 37,6 миллиона человек, инфицированных ВИЧ, при этом за год было зарегистрировано 1,5 миллиона новых случаев заражения и 690 тысяч смертей, связанных с ВИЧ-инфекцией. ПБЛ составляет примерно 2 % от общего числа лимфом, связанных с ВИЧ [7].

Этиология ПБЛ не ясна. Подобно другим неходжкинским лимфомам, таким как лимфома Беркитта и первичная выпотная лимфома, плазмобластная лимфома имеет тесную связь с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ) [8][9].

В основе патогенеза плазмобластной лимфомы (ПБЛ) у ВИЧ-инфицированных пациентов, как и при других формах лимфом, лежат четыре основных механизма: продолжительность и степень иммунодефицита или иммуносупрессии; хроническая пролиферация или истощение В-клеток вследствие хронической антигенной стимуляции; потеря иммунного контроля над онкогенными вирусами герпеса, такими как ВЭБ; а также неполное восстановление иммунной системы [10][11]. На этапе установления диагноза у пациентов, инфицированных ВИЧ, средний уровень лимфоцитов типа CD4⁺ обычно не превышает 200 клеток на миллилитр, а уровень вирусной нагрузки достигает примерно 250 000 копий в одном миллилитре крови [12].

Исследованиями ученых было подтверждено, что фенотипические и морфологические характеристики, отличающие ПБЛ от плазмобластной миеломы, отсутствуют. Для подтверждения диагноза ключевую роль сыграло гистопатологическое исследование с использованием in situ гибридизации ВЭБ [12]. Несмотря на сложность диагностики заболевания, а также высокую резистентность пациентов как с ВИЧ-положительным, так и ВИЧ-отрицательным статусом, специалисты не останавливают поиск и разработку новых эффективных химиотерапевтических препаратов [12][13].

На основании анализа клинических и иммунофенотипических данных гематологами из Китая установлено, что прогностическими факторами являются стадия заболевания, возраст и наличие поражения почек [12]. На территориях с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции случаи диагностированной ПБЛ встречаются редко, однако это может быть обусловлено ограниченными возможностями диагностики и не отражать истинную степень распространенности заболевания [11].

Методом выбора в диагностике и дифференциальной диагностике, распространенности процесса, а также навигации для пункционной биопсии, согласно утвержденным клиническим рекомендациям Минздрава Российской Федерации, являются позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), при технической невозможности выполнена компьютерная томография с различными вариантами постпроцессинговой обработки изображения.

В настоящее время не существует достаточно эффективных подходов к лечению ПБЛ, учитывая редкость и особенности заболевания. Наиболее часто применяются СНОР и СНОР-подобные режимы химиотерапии. Обзор литературы демонстрирует, что общий ответ на химиотерапию составляет 77 %, при этом 46 % пациентов достигли полного ответа, а 31 % – частичного ответа [13]. Несмотря на положительный эффект от химиотерапии, средняя выживаемость составляет 14 месяцев, а пятилетняя выживаемость – 31 %. Без лечения выживаемость пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет всего 3–4 месяца [13][14].

В данной работе мы представили редкую локализацию плазмобластной лимфомы у ВИЧ-инфицированного пациента.

Цель – на собственных клинических наблюдениях показать особенности диагностики плазмобластной лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С разрешения локального этического комитета представлены данные, полученные при лучевых методах исследования у 15 ВИЧ-инфицированных пациентов с гистологически верифицированным диагнозом ПБЛ, средний возраст которых составил 46 ± 4 года.

Все 15 пациентов, у которых ранее возникали подозрения на лимфому, обратились за медицинской помощью в больницу. Для них была выполнена компьютерная томография с внутривенным контрастированием головы, шеи, груди, живота и таза в соответствии с утвержденными Минздравом РФ клиническим рекомендациям. Исследование проведено на 128-срезовом аппарате GЕ Optima 660 (USONO). Обработка изображений осуществлялась на мультимодальных рабочих станциях с использованием многовоксельного оборудования и специализированного программного обеспечения, что позволило создавать мультипланарные и криволинейные реконструкции, трехмерные изображения, полученные при мультисрезовой компьютерной томографии (МСКТ), для дальнейшего анализа и интерпретации.

В таблице представлена общая характеристика пациентов с верифицированным диагнозом плазмобластная лимфома. У пациентов с ВИЧ-инфекцией первоначальный диагноз плазмобластной лимфомы зачастую ставится уже на поздних стадиях развития опухоли согласно стандартным критериям классификации по системе Ann Arbor. Обычно это происходит на третьей стадии ВИЧ-инфекции. Плазмобластная лимфома характеризуется преимущественной локализацией вне лимфатических узлов: у 60 % пациентов (9 человек) первичные очаги находились в придаточных пазухах носа, у 33,33 % (5 человек) – в полости рта, и у 6,67 % (1 человек) – в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, анализ иммунологических показателей выявил, что развитие ПБЛ связано с высокой и очень высокой вирусной нагрузкой, а также выраженным иммунодефицитом у пациентов. При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании во всех биоптатах лимфомы была выявлена экспрессия ВЭБ-инфекции. Летальный исход был зафиксирован в 100 % случаев, как у ВИЧ-инфицированных, так и иммунокомпетентных пациентов, в результате манифестации и прогрессировании оппортунистических инфекций, которые и явились причиной смерти этих больных. 

В качестве иллюстрации редкой, нетипичной локализации ПБЛ приводим следующее клиническое наблюдение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое наблюдение

Мужчина, 51 г., с диагнозом ВИЧ-инфекция, АРВТ с ноября 2022 г. CD4 –154 кл/мл. Вирусная нагрузка – 175 000 копий/мл. Обратился в поликлинику по месту жительства с жалобами на боли в эпигастральной области, проведена эзофагодуоденоскопия, где по большой кривизне желудка выявлено дополнительное образование, с последующей биопсией. По данным морфологического и ИГХ-исследования: иммуноморфологические показатели соответствовали лимфопролиферативному заболеванию с плазмоклеточной дифференцировкой, которая может соответствовать экстранодальной плазмобластной лимфоме с поражением слизистой оболочки желудка. По данным ИГХ исследования: опухолевые клетки проявляют экспрессию CD38 в 17 % случаев, CD79 а – в 13 %, а ВЭБ (EBV) обнаружен во всех опухолевых клетках (100 %). Также отмечается положительная экспрессия MUM1 у 8 % клеток. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет примерно 79 %

Для определения объема поражения пациенту проведено комплексное компьютерно-томографическое исследование органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, полости малого таза (рис. 1). 

При первичном исследовании на КТ-сканах органов брюшной полости было выявлено образование стенок желудка, вторичное поражение печени, лимфаденопатия парагастральных лимфоузлов. По данным КТ головы, шеи органов грудной полости и полости малого таза данных за вторичное поражение, лимфаденопатию не выявлено.

Пациенту проведен курс химиотерапии по протоколу Hyper-CVAD/НМА, перенес удовлетворительно.
Через месяц перерыва был госпитализирован для следующего курса ХТ.

Для оценки динамики лимфомы проведено повторное комплексное компьютерно-томографическое исследование (рис. 2). 

Во время проведения полихимиотерапии по установленному протоколу у пациента отмечались цитопения, гипокоагуляция, нарушения электролитного баланса и увеличение показателей острой фазы воспаления. В результате у него была диагностирована двусторонняя пневмония (рис. 3). 

В связи с тяжелой полиорганной недостаточностью пациент был переведен в отделение реанимации и анестезии, где, несмотря на проводимую интенсивную терапию, была зафиксирована биологическая смерть.

В приведенном исследовании были обсужденные данные, которые не противоречат обзорам других исследователей, проведенным, в частности, Li Ji-Wei и соавт. (2024 г.), плазмобластная лимфома развивается у лиц 40–50 лет, злокачественная лимфома впервые диагносцируется на III или IV стадии согласно шкале Анн-Арбор. Для нее характерно поражение лицевого отдела черепа, в частности верхней челюсти, придаточных пазух носа. Данный вид лимфомы в 83 % случаев встречается у лиц с выраженной иммуносупрессией. В 100 % случаев выявлена связь лимфомы с ВЭБ-инфекцией.

Сегодня знания об этиологии, клинических симптомах, диагностике и вариантах лечения ПБЛ базируются на небольшом числе зарегистрированных случаев. В 2015 г. J. Castillo и соавт. исследовали 112 случаев ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов и пришли к следующим заключениям: заболевание встречается у мужчин в 7 раз чаще и обычно развивается примерно через 5 лет после постановки диагноза ВИЧ. В литературных источниках это одна из самых больших выборок пациентов данной категории. Наиболее частой локализацией ПБЛ являются придаточные пазухи носа и ротовая полость, что показано и в нашем наблюдении. Продемонстрированный клинический случай с локализацией ПБЛ в желудке в литературе представлен в единичных случаях, что указывает на непредсказуемость течения данного заболевания.

Согласно клиническим рекомендациям, утвержденным Минздравом Российской Федерации, пациентам при установлении диагноза ДВКЛ для стадирования и оценки эффекта на терапию рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ. Однако при первичном обращении пациента в стационар не все лечебные учреждения имеют такую диагностическую мощность, поэтому в условиях Сургутской окружной клинической больницы для диагностики, дифференциальной диагностики, определения распространенности заболевания, выявления оппортунистических инфекций и проведения навигации при пункционной биопсии предпочтительным методом стала мультисрезовая компьютерная томография с внутривенным контрастированием и применением различных вариантов постобработки изображений. Авторами был разработан алгоритм первичной диагностики плазмобластной лимфомы при отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ в условиях стационара (рис. 4). 

Учитывая преимущественную локализацию лимфомы в челюстно-лицевой области у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 тыс. копий/мл), ВЭБ-инфекцией в анамнезе, даже со стертой клинической картиной, обусловленной множественной оппортунистической инфекцией, компьютерная томография с внутривенным контрастным усилением лицевого отдела черепа и брюшной полости приоритетна при обследовании данной категории больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая малое количество наблюдений как по данным других исследователей, так и наших наблюдений, редкость и нетипичность локализации ПБЛ требует дальнейшего изучения. Наши данные о ПБЛ у пациентов с ВИЧ, а также обмен клиническим опытом могут помочь в разработке методов для ранней диагностики и улучшения прогноза жизни пациентов. Методикой, способной заподозрить лимфопролиферативное заболевание в максимально ранние сроки, особенно у лиц с ВИЧ-положительным иммунным статусом, является МСКТ с внутривенным контрастным усилением.