ДИАГНОСТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, АССОЦИИРОВАННОГО С БЕРЕМЕННОСТЬЮ

ВВЕДЕНИЕ

Анализ данных отечественной статистики демонстрирует значительный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ): за последние десять лет показатель увеличился на 32,5 %, при этом наблюдается тенденция к раннему выявлению патологии у молодых женщин. В глобальном контексте РМЖ остается одной из наиболее распространенных форм онкологических заболеваний, диагностируемых у беременных [1]. Так, согласно исследованиям H. Sung, в США РМЖ лидирует среди злокачественных новообразований, выявляемых у будущих матерей [2]. Стоит отметить, что сочетание РМЖ и беременности, ранее считавшееся редкостью, становится все более актуальным. Это связано с двумя основными факторами: отсрочкой деторождения и расширением критериев диагностики, включающих период до года после родов. Однако ограничения в применении стандартных методов скрининга (например, маммографии) часто задерживают установление диагноза, что негативно сказывается на прогнозе. При этом своевременное лечение не влияет на выживаемость матери и ребенка, если проводится адекватная тактика ведения. В настоящее время используется термин «РМЖ, ассоциированный с беременностью», который охватывает три клинические ситуации:

1. Диагностика опухоли во время беременности.
2. Выявление рака в период лактации.
3. Обнаружение заболевания в течение первого года после родов.

Несмотря на это, специалисты все чаще отказываются от универсального понятия в пользу более конкретных классификаций («РМЖ во время беременности» и «послеродовой РМЖ»), что обусловлено различиями в диагностических и терапевтических подходах. Эпидемиологические данные указывают на частоту РМЖ у беременных от 1 случая на 3000 до 1 на 10 000 беременностей [3]. Возникновение патологии связывают с несколькими механизмами [4]:

1. Гормональные изменения: высокие концентрации эстрогенов, инсулиноподобного фактора роста и других медиаторов стимулируют пролиферацию клеток молочной железы (МЖ), потенциально способствуя канцерогенезу.
2. Иммунологические нарушения: беременность характеризуется угнетением иммунитета, включая снижение активности естественных киллеров и Т-лимфоцитов, что может создавать благоприятную среду для опухолевого роста.
3. Инволюция ткани МЖ: процессы апоптоза и ремоделирования стромы после родов могут иметь проонкогенный эффект.

Клинические особенности РМЖ у беременных включают высокую долю агрессивных форм (до 74 % недифференцированных опухолей), частое вовлечение лимфатических узлов (88 % случаев) и метастазирование. Опухоли, возникающие во время беременности, отличаются повышенной экспрессией протеолитических ферментов, усиливающих инвазию и метастазирование. Гистологически преобладают протоковые аденокарциномы, часто HER2-позитивные или трипл-негативные варианты [5].

Особенности карцином, ассоциированных с беременностью:

– более 50 % случаев представлены низкодифференцированными опухолями, которые отличаются более агрессивным течением и прогнозом;

– более 50 % наблюдается вовлечение лимфоузлов;

– диагностируются на более поздних стадиях;

– неблагоприятный прогноз;

– часто рецидив в течение 2–3 лет после диагноза.

Беременность вносит дополнительные сложности в диагностику РМЖ. Физиологические изменения в МЖ, такие как увеличение размера и изменение плотности тканей, могут затруднить выявление опухолей как при самообследовании, так и при клинических исследованиях. Имеются особенности физиологических изменений МЖ во время беременности и связанных с ними результатами визуализации. Продукция эстрогена и прогестерона желтым телом в течение первого триместра беременности и плацентой во втором триместре приводит к пролиферации и развитию долек и протоков, инволюции жировой ткани и увеличению васкуляризации МЖ. Пролиферативный процесс наиболее выражен в течение первых 20 недель беременности. Рост дольки продолжается во 2-м и 3-м триместрах путем клеточной пролиферации, а также увеличения размера клеток [6]. Во 2-м триместре секреторные вещества накапливаются в эпителиальных клетках дольки ацинуса, а в 3-м триместре повышенные уровни пролактина способствуют дифференцировке альвеолярных клеток и запускают лактогенез. Во второй половине беременности пролиферативный процесс замедляется и изменения в протоках, участвующих в выработке молока, увеличиваются. Размер дольки увеличивается, и межлобулярная жировая ткань исчезает, пока дольки не разделяются только тонкими слоями соединительной ткани. Во время беременности изменения в протоках не происходят равномерно. Структура МЖ во время беременности изменена. Пальпаторно она становится более неоднородной и «зернистой», а, следовательно, физикальное определение в ней объемных образований крайне затруднено. Маммографическая плотность МЖ на фоне беременности резко возрастает. Это исключает маммографию из числа основных методов диагностики образований в МЖ во время беременности. Маммография при беременности существенного диагностического значения не имеет, так как в 25 % случаев дает ложноотрицательный результат. Кроме того, нельзя не брать во внимание и лучевую нагрузку, которая очень мала (0,004 Гр), но тем не менее совершенно не желательна [7].

Проведение лучевых исследований во время беременности, за исключением особых случаев, необходимо избегать. На это обращают внимание целый ряд исследователей. Американский колледж радиологов не рекомендует использовать МРТ в качестве основного метода в диагностике заболеваний МЖ во время беременности, также не следует использовать контрастные вещества [8]. Вместе с тем Европейский комитет по радиационному риску утверждает, что контрастные препараты на основе гадолиния можно использовать во время беременности, т. к. он незначительно поступает в плаценту и быстро выводится почками. И тем не менее у женщин в 1-м триместре беременности МРТ целесообразно использовать с осторожностью из-за теоретического риска нагревания и кавитации эмбриона. У беременных УЗИ, дополненное биопсией, становится методом выбора в диагностике объемных образований МЖ. Стандартное УЗИ в сочетании с цветной и энергетической допплерографией в 97 % позволяет дифференцировать кистозное и солидное образование [9]. Окончательная верификация природы узлового образования должна осуществляться с помощью пункционной биопсии под УЗ-контролем. «Core»-биопсия позволяет установить диагноз, а также выполнить целый набор иммуногистохимических исследований. Кроме того, вакуумная аспирационная биопсия под УЗ-контролем и предоперационная разметка – маркировка непальпируемых образований – также могут быть использованы на фоне беременности. Цитологическое исследование менее эффективно из-за большого числа ложноположительных результатов во время беременности.

Цель – предикция и превенция рака молочной железы во время беременности и после родов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С разрешения этического комитета Сургутского государственного университета представлено несколько клинических примеров, демонстрирующих запущенные случаи РМЖ у беременных и кормящих пациенток. Верификация проводилась малоинвазивными интервенционными методами.

Клинический пример 1

Пациентка, 36 лет, на 2-м триместре беременности, обнаружила у себя пальпируемое образование в левой МЖ, которое увеличилось за последние три месяца. При проведении комплексного обследования у онкомаммолога по данным УЗИ и маммографии выявлено образование левой МЖ (рис. 1 а, б). Была проведена чрескожная биопсия с тройным отрицательным результатом – высокодифференцированная инфильтрирующая протоковая карцинома.

Клинический пример 2

Пациентка, 35 лет, находящаяся в послеродовом периоде, обнаружила у себя пальпируемое образование в правой МЖ. Комплексное обследование у онкомаммолога подтвердило наличие объемного образования правой МЖ с признаками злокачественности (рис. 2 а, б). Была проведена чрескожная биопсия, в результате которой была обнаружена умеренно дифференцированная инфильтрирующая протоковая карцинома.

Клинический пример 3

У 38-летней пациентки с 1-го триместра беременности в обеих МЖ появились пальпируемые образования, которые она обнаружила сама. После лучевого исследования (рис. 3 а–г) была проведена двусторонняя чрескожная биопсия. Выявлена атипичная гиперплазия правой МЖ, инфильтрирующая дольковая карцинома левой МЖ.

Все три пациентки находились в периоде, связанном с беременностью и родами, что осложняет диагностику и лечение из-за гормональных и физиологических изменений в МЖ. Беременность и послеродовой период маскируют симптомы и влияют на результаты обследований. Обнаружение пальпируемых образований в МЖ всегда требует внимательного обследования. В первом случае образование было обнаружено в послеродовом периоде, во втором – во время беременности, а в третьем – в обеих МЖ у беременной пациентки. Проводилось комплексное обследование, которое включало клинический осмотр, маммографию, УЗИ, МРТ. Эти методы помогли определить характер образования и наличие признаков злокачественности [11]. В первом случае обследование подтвердило наличие объемного образования с признаками злокачественности. Во втором случае УЗИ и маммография выявили образование, а в третьем – лучевое исследование показало различные характеристики образований в правой и левой МЖ. Поводилась чрескожная биопсия. Она является стандартным методом для подтверждения диагноза [12][13]. В первом случае биопсия выявила умеренно дифференцированную инфильтрирующую протоковую карциному. Во втором случае – высокодифференцированную инфильтрирующую протоковую карциному с тройным отрицательным результатом. В третьем случае биопсия показала атипичную гиперплазию правой МЖ и инфильтрирующую дольковую карциному левой МЖ.

Типы опухолей и их особенности:

1. Инфильтрирующая протоковая карцинома: наиболее распространенный тип РМЖ. Умеренная дифференцировка указывает на среднюю степень агрессивности опухоли, а высокая дифференцировка – на более благоприятный прогноз. Тройной отрицательный статус осложняет лечение, так как ограничивает возможности для гормональной терапии.
2. Инфильтрирующая дольковая карцинома: редкий тип, который обычно имеет более благоприятный прогноз по сравнению с инфильтрирующей протоковой карциномой.
3. Атипичная гиперплазия: предраковое состояние, требующее наблюдения и, возможно, дополнительного лечения для предотвращения перехода в рак.

Лечение РМЖ требует мультидисциплинарного подхода, включающего привлечение онкологов, хирургов, радиологов и других специалистов [14]. В случае беременности важно учитывать безопасность матери и плода. Лечение может включать хирургическое вмешательство (например, лампэктомию или мастэктомию), химиотерапию, лучевую терапию и гормональную терапию в зависимости от стадии заболевания и биологических характеристик опухоли. В случае атипичной гиперплазии может быть рекомендовано наблюдение или хирургическое удаление пораженной ткани. Важно обеспечить пациенткам психологическую поддержку, особенно учитывая, что они находятся в послеродовом периоде или беременности, что может добавить эмоциональный стресс. Таким образом, эти клинические случаи подчеркивают важность раннего обнаружения и комплексного подхода к диагностике и лечению РМЖ у женщин в различных физиологических состояниях. Каждый случай требует индивидуального подхода, учитывающего как состояние пациентки, так и безопасность плода при необходимости.

После лечения РМЖ, связанного с беременностью, некоторые женщины хотят забеременеть в будущем. По мере увеличения среднего возраста материнства все большее число молодых женщин после лечения РМЖ считают свои семьи без детей неполноценными. В то же время безопасность беременности после РМЖ была продемонстрирована в ходе таких исследований, как POSTIVE [15]. Отсутствуют однозначные доказательства, которые могли бы помочь этим пациенткам в принятии решений.

Следующий клинический пример демонстрирует непредсказуемость течения РМЖ на фоне беременности.

Клинический пример 4

Пациентка 1985 г. р. в 2019 г. заболела раком правой МЖ. Был выставлен диагноз: рак правой МЖ T1 с N1 M0, стадия 2A. Опухоль была небольшой (до 2 см), но уже имелись метастазы в регионарные лимфоузлы, без отдаленных метастазов.

Проведено лечение: 12.02.2019 – справа радикальная мастэктомия по Маддену. Это стандартная операция для удаления опухоли и регионарных лимфоузлов. Лечение дополнено: ДЛТ 03.2019, АПХТ (4 к. АС + 4 к. паклитаксел), гормонотерапия Тамоксифеном с 03.2019 по 15.12.2022. Адъювантная химиотерапия и гормонотерапия были направлены на снижение риска рецидива. 18.02.2021 – отсроченная реконструкция правой МЖ кожно-мышечным лоскутом с использованием эндопротеза. Был выполнен важный этап для восстановления качества жизни пациентки после мастэктомии.

Пациентка запланировала беременность, прошла комплексное обследование, патологий не выявлено, что позволило ей рассмотреть возможность беременности. Консультация в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина: рекомендовано узнать патогенность мутации и класс патогенности, а также отмена Тамоксифена за 3–6 месяцев до беременности. Это необходимый шаг, т. к. Тамоксифен может быть тератогенным и влиять на развитие плода. Проведены анализы на генетические мутации: мутации в генах BRCA1, 2, CHEK2, BLM не обнаружены. Они важны, т. к. мутации в этих генах связаны с высоким риском РМЖ и других видов рака. Обнаружена мутация NBS1 657del5. Эта мутация связана с синдромом Неймегена, который может повышать риск рака, но не так сильно, как мутации в BRCA1/2.

Пациентка забеременела, но на 5-м месяце беременности обнаружила пальпируемое образование в области грудины. Этот тревожный симптом потребовал немедленного обследования. Комплексное обследование выявило прогрессирование заболевания в виде метастазов в грудину, множественных метастазов в кости скелета и печень (рис. 4). Подтверждено агрессивное течение заболевания.

Лечение начато на фоне беременности: Рибоциклиб, Гозерелин, Анстрозол с 04.2024, Золедроновая кислота с 03.2024. Эти препараты используются для лечения метастатического РМЖ, но их применение на фоне беременности требует тщательного контроля и оценки рисков для плода. Клиническая группа II: умеренно дифференцированная карцинома неспецифического типа, Эр-80–90 %, Пр-90–100 %, HER2/NEU-отр., KI-40–50 %. т. е. получены признаки гормонозависимой опухоли с высокой пролиферативной активностью.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинический случай 4 показывает несколько ключевых аспектов:

1. Раннее обнаружение и адекватное лечение РМЖ являются критически важными для улучшения прогноза. В данном случае пациентка прошла стандартное лечение, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и гормонотерапию.
2. Планирование беременности после лечения РМЖ требует тщательного обследования и консультации с онкологами. Важно учитывать возможные риски для плода и матери, а также необходимость отмены гормонотерапии перед беременностью.
3. Генетическое тестирование играет важную роль в оценке риска рецидива и планировании дальнейшего лечения. В данном случае мутация NBS1 657del5 была выявлена, что может иметь значение для дальнейшего наблюдения и лечения.
4. Лечение метастатического РМЖ на фоне беременности представляет собой сложную задачу, требующую мультидисциплинарного подхода. Важно учитывать как состояние пациентки, так и безопасность плода при выборе терапии.
5. Междисциплинарный подход к диагностике и лечению РМЖ на фоне беременности и после родов обязателен.
6. Психологическая поддержка является важным компонентом лечения, особенно в условиях беременности и прогрессирования заболевания. Пациенткам необходимо предоставлять доступ к психологической помощи и поддержке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая, что во время беременности состояние плода и матери находится под наблюдением акушера-гинеколога, должно уделяться внимание и состоянию МЖ. Своевременная и качественная диагностика, а также мультидисциплинарный подход к лечению РМЖ у беременных женщин являются ключевыми факторами для улучшения прогноза и минимизации рисков для матери и плода.