ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) – одна из «молодеющих» опухолей, которая все чаще встречается у женщин детородного возраста и имеет самый высокий уровень заболеваемости и смертности среди всех злокачественных опухолей в женской когорте населения [1]. При выявлении заболевания на ранних стадиях хирургический метод циторедукции является приоритетным. В современное время на ранних стадиях успешно применяются органосохраняющие вмешательства с хорошим косметическим результатом и минимальной хирургической травмой.

Вместе с этим до сих пор не решен вопрос профилактики ранних послеоперационных раневых осложнений [2]. Развитие послеоперационных осложнений, в свою очередь, приводит к отсрочке адъювантного лечения, длительному периоду восстановления и увеличению нахождения пациента в стационаре, ухудшению психологического и физического здоровья.

По этой причине мониторинг послеоперационного периода, прогнозирование развития осложнений является актуальным.

Одним из объективных методов контроля состояния раны является ультразвуковое исследование [3]. Минусом данного метода является констатация появившихся проблем без ее прогнозирования. Необходимы достоверные предикторы, позволяющие спрогнозировать осложнение на раннем сроке и своевременно начать активные профилактирующие действия.

Учеными выполнялись поиски других возможных методов наблюдения за течением заживления раны (высокочастотная доплеровская ультрасонография, термография, реовазография, радиотермометрия, электромиография, лазерная доплеровская флоуметрия) [3–5].

Группа ученых, занимающихся лечением ожоговых ран, выяснила, что те участки кожи, которые на тепловизоре были отображены как «холодные», заживали дольше и хуже, чем другие участки раны [6–8].

Термометрия также успешно применялась у пациентов с лечением вентральных грыж [9]. Группой ученых было выявлено также, что показатель микроциркуляции коррелирует с скоростью и качеством регенерации раны [9–11].

Однако у пациенток с РМЖ на ранних стадиях при выполнении радикального варианта лечения подобные методы диагностики не применялись. В ходе нашего исследования был разработан и апробирован способ прогнозирования развития послеоперационных осложнений на основе локальной термометрии и оценки микроциркуляции у пациенток с РМЖ на ранних стадиях.

В ходе исследования проводилась сравнительная оценка показателей термометрии, микроциркуляции, объективных клинических данных у пациентов, которым выполнена операция из стандартного линейного и предложенного нами Z-образного доступа.

Цель – оптимизация прогноза послеоперационных осложнений у пациенток с раком молочной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование является одноцентровым, сравнительным, ретроспективным. В него вошло 210 пациентов, госпитализированных в отделение опухолей молочной железы № 1 за период с сентября 2020 по февраль 2023 г.

Критериями включения являлись: верифицированный диагноз РМЖ от 0-й до IB стадий, возможность проведения органосохранной операции (BRCA 1-, BRCA 2-отрицательный статус), отсутствие декомпенсации по сопутствующим соматическим заболеваниям. Отрицательный результат срочного гистологического исследования биоптата секторальной резекции молочной железы с исследованием краев в области инфрамаммарной складки (данный тест верифицирует адекватный объем вмешательства, если же результат положительный, объем операции расширяется, что является критерием выхода из исследования). Информированное добровольное участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: наличие у пациентов РМЖ IIA–IV стадий, первично-множественные опухоли, декомпенсация по сопутствующим соматическим заболеваниям, инъекционная наркомания.

Все пациентки были разделены методом рандомизации на основную и контрольную группы по объему выполненного лечения:

Группа исследования – 105 пациентов, которым проведено хирургическое лечение в объеме радикальной резекции молочной железы с применением разработанного доступа (рис. 1).

Первым этапом двумя эллипсоидными разрезами была рассечена кожа пораженной молочной железы до фасции большой грудной мышцы. Иссекали ткань молочной железы с опухолевым узлом. Вторым этапом разрез кожи длиной 6 см продлевался к аксиллярной области по краю большой грудной мышцы (отметка 2 в рис. 1), опускается к задней поверхности подмышечной ямки под углом 45 градусов на протяжении 3 см (отметка 3 в рис. 1), а затем направляется к краю широчайшей мышцы спины (отметка 4 в рис. 1). Кожа и подкожная клетчатка отсепаровываются и отводятся кверху (отметка 5 в рис. 1). В ходе операции осуществляется изоляция вены axillaris, за которой следует диссекция жировой ткани с помощью тупфера до выявления поверхностных вен, включая латеральную грудную и торакоэпигастральную вены. Для обеспечения полной видимости всех анатомических структур подмышечной впадины устанавливается ретрактор под малую грудную мышцу и проводится растяжение тканей у латерального края разреза. Поверхностные вены подвергаются перевязке и пересечению. Межреберно-плечевые нервы остаются нетронутыми, чтобы сохранить чувствительную иннервацию медиальной части плеча. Лимфаденодиссекция начинается с экстирпации лимфатических узлов, находящихся под малой грудной мышцей. Важно сохранить сосудисто-нервный пучок, входящий в большую грудную мышцу с латеральной стороны, чтобы предотвратить атрофию мышцы. Отделение жировой ткани производится тупым способом с использованием тупфера. По завершении диссекции жировой клетчатки и железистой ткани производилась лимфодиссекция. Устанавливалась дренажная трубка, рана ушивалась послойно узловыми швами.

2. Контрольная группа – 105 пациентов, которым было выполнено лечение согласно клиническим рекомендациям для больных с диагнозом РМЖ 0–IB ст. Пациенты контрольной группы были оперированы в объеме радикальной резекции молочной железы и биопсии сигнального лимфатического узла из линейного доступа. Объем операции был тот же.

Формирование групп пациентов для проведения исследования осуществлялось методом простого рандомизированного отбора – простая случайная выборка.

Пациенты в группах сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям, стадии основного заболевания и молекулярно-биологическому типу опухоли.

Молекулярные подтипы РМЖ определялись в соответствии с классификацией по клиническим рекомендациям «Рак молочной железы» Министерства здравоохранения России 2018 г. [12].

Перед госпитализацией в стационар, пациенты, включенные в исследование, проходили стандартный амбулаторный комплекс обследований.

Инструментальные методы. Метод прогнозирования раневых осложнений был основан на оценке результатов локальной термометрии и микроциркуляции в области раны в раннем послеоперационном периоде.

Для диагностики микроциркуляции проводилось исследование с использованием комплекса «ЛАКК-М» (рис. 2).

Результаты оценивали в соответствии с валидированными референсными значениями и их клинической характеристикой (табл. 1).

Термометрию в области операционной раны проводили с использованием аппаратно-программного комплекса CG320 в сочетании с программой «ИК МЕД» (рис. 3). 

В послеоперационном периоде оценка болевого синдрома проводилась на основе жалоб пациенток, а также с использованием вербальной шкалы (ШВО) и опросника интенсивности боли (итоговый результат оценки боли высчитывался как среднее арифметическое результатов двух вышеупомянутых тестов).

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ Microsoft Excel. Данные аккумулировались в виде сводной таблицы, после чего проводилась статистическая обработка в пакете программ SPSS.

Проверка параметра на нормальное распределение осуществлялась с применением критерия Колмогорова – Смирнова. Большинство данных имело распределение отличное от нормального, в связи с чем в дальнейшем использовались непараметрические критерии статистики. Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна – Уитни. Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками нами применялся W-критерий Уилкоксона.

Для оценки диагностической значимости оценки термометрии и микроциркуляции для прогнозирования ранних раневых осложнений применялся анализ ROC-кривых, результат которого был представлен как площадь под кривой (AUC), уровень статистической значимости (p) и 95 % доверительные интервалы (ДИ). Оптимальная точка отсечения определялась по наибольшему индексу Юдена, для нее оценивали индексы чувствительности (Se) и специфичности (Sp).

Исследование одобрено этическим комитетом ЧУ ОО ВО «Медицинский университет “Реавиз”», не имеет конфликта интересов и не противоречит действующим клиническим рекомендациям.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследуемых группах сравнения было выявлено, что возраст пациентов на момент установки диагноза варьировал от 23 до 72 лет (медиана 40 лет [ 31,6; 64,2]). Пациенты обеих групп были распределены по стадиям основного заболевания согласно классификации злокачественных опухолей TNM (TNM Classification of Malignant Tumours, 8th edition, Wiley-Blackwell, 2017). Распределение пациенток в зависимости от основного заболевания представлено в табл. 2.

Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по стадиям основного заболевания, что исключает гетерогенность групп и позволяет оценить послеоперационные результаты в условиях «чистого эксперимента».

При анализе сопутствующих заболеваний нами было выявлено, что в основной группе преобладала гипертоническая болезнь, и число пациенток с этим сопутствующим заболеванием составило 75 человек (71,4 %), тогда как в контрольной группе их было 77 человек (73,3 %). Язвенная болезнь желудка, не находящаяся в стадии обострения, была у 1 человека в каждой группе. Сахарный диабет II типа был диагностирован у 22 пациенток (20,9 %) основной и у 23 пациенток (21,9 %) контрольной группы. Гепатит С выявили у 15 пациенток (14,2 %) основной и у 14 пациенток (13,3 %) контрольной группы. Подробное распределение пациенток в группах сравнения представлено в табл. 3.

При изучении группы исследования было выявлено, что у пациентов наблюдалось одновременно несколько сопутствующих заболеваний без статистически значимых различий (p > 0,05).

Всем пациентам, которые были включены в исследование, выполнялось иммуногистохимическое исследование (ИГХ) для определения рецепторного статуса заболевания (ER, PR, HER2, Ki-67). Исследование показало следующее распределение подтипов РМЖ среди участниц: люминальный A подтип встречался у 44 женщин (21 %), люминальный B (HER-2-позитивный) был обнаружен у 43 (20 %), люминальный B (HER-2-негативный) – у 43 (20 %) пациенток, а тройной негативный рак – у 38 (18 %) пациенток. Молекулярные подтипы опухоли у пациентов, которые были включены в исследование, отображены в табл. 4.

Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по молекулярному подтипу опухоли уровня значимости (p > 0,05). С целью сравнения течения раневого процесса после оперативного лечения пациенток с диагнозом «РМЖ» применялся способ прогнозирования развития раневых осложнений.

Интраоперационные данные. При анализе интраоперационной кровопотери в группах сравнения было установлено, что у пациентов контрольной группы средний объем кровопотери составил 52,32 ± 12,2 мл, в то время как у пациентов основной группы он составил 41,43 ± 11,4 мл. Среднее снижение кровопотери при втором типе операции составило 22,92 %, что было статистически значимым (p < 0,05).

Течение раннего послеоперационного периода

Болевой синдром. При анализе болевого синдрома в группах исследования было установлено, что у пациентов контрольной группы наблюдался значительный болевой синдром на 10-й день после операции. Количество пациентов с интенсивностью боли 3 составило 30 (28,5 %) человек. При оценке показателей на день выписки было обнаружено, что у пациенток контрольной группы с интенсивностью боли, равной 4, было 5 человек (4,7 %), с интенсивностью боли 3–27 человек (25,7 %). В то же время у пациенток основной группы интенсивность боли 4 составила 3 человека (2,8 %), а с болевым синдромом 3 по шкале ШВО – 14 человек (13,3 %) (p < 0,05).

В целом менее выраженный болевой синдром в группе исследования объективизировался не только статистически значимо более низкими баллами тестов, но и меньшей потребностью в анальгезии.

Раневые осложнения. После хирургического вмешательства оценивали ранние (до 8 суток после операции) осложнения. В контрольной группе на вторые сутки послеоперационного периода была выявлена подкожная гематома в месте операции размерами 1,5 × 1,5 см и 2,0 × 1,0 см. У 12 пациенток контрольной группы в послеоперационном периоде наблюдался воспалительный инфильтрат, который отмечался в аксиллярной области. В 1 случае у пациентки контрольной группы наблюдался инфильтрат размерами более 4 см, разрешение которого протекало медленно, несмотря на антибактериальную терапию и местное лечение. Послеоперационные осложнения, которые наблюдались в группах исследования, отображены в табл. 5.

Основными осложнениями были воспалительный инфильтрат в области послеоперационной раны и серома мягких тканей в области операционной раны.

Во время ежедневного мониторинга показателей локальной микроциркуляции и термометрии нами было установлено, что показатель микроциркуляции в контрольной группе увеличивался начиная с 3-х суток госпитализации на 2,1 ± 1,5 перф. ед.; клинически в показатели микроциркуляции и термометрии в сравниваемых группах представлены в табл. 6.

Был проведен ROC-анализ для определения диагностической значимости предикторов данных осложнений. Был выявлен всего один статистически значимый фактор – уровень микроциркуляции. При определении диагностической значимости уровня микроциркуляции при прогнозировании воспалительного инфильтрата получены следующие результаты: AUC = 0,673 с 95,0 % ДИ 0,507–0,710 (р = 0,03). При микроциркуляции менее 15 чувствительность к развитию воспалительного инфильтрата 35,7 %, специфичность – 92,9 % (рис. 4).

При определении диагностической значимости уровня микроциркуляции при прогнозировании развития серомы получены следующие результаты: AUC = 0,673 с 95,0 % ДИ 0,507–0,710 (р = 0,03). При микроциркуляции менее 15 чувствительность к развитию воспалительного инфильтрата 71,4 %, специфичность – 60,2 % (рис. 5).

К сожалению, ROC-анализ прогностической значимости термометрии не показал статистически значимых результатов из-за высокой вариабельности локальной температуры. Однако мы считаем, что данный метод также важен для прогнозирования послеоперационных осложнений и может дополнять остальные скрининговые методики.

Данные, полученные в ходе исследования, послужили основой для создания методики прогнозирования раневых осложнений на основе измерения микроциркуляции и локальной температуры в месте проведения операции. Данная методика защищена патентом № 2790464, зарегистрированным 21 февраля 2023 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанный нами способ резекции молочной железы с лимфодиссекцией позволил значительно снизить ранние послеоперационные осложнения на 3,8 % (против 27,6 % при классическом доступе, p < 0,05). При этом воспалительный инфильтрат в области послеоперационной раны наблюдался у 1,9 % пациенток (против 11,4 % при классическом доступе, p < 0,05), серома в области послеоперационной раны – у 1,9 % пациенток (против 14,2 % при классическом доступе, p < 0,05).

Предложенный нами метод прогнозирования ранних послеоперационных осложнений был успешно апробирован и показал прогностическую значимость. Основным предиктором наступления раневых осложнений был показатель микроциркуляции. Термометрия же была дополнительным методом.

При определении диагностической значимости уровня микроциркуляции при прогнозировании воспалительного инфильтрата получены следующие результаты: AUC = 0,673 с 95,0 % ДИ 0,507–0,710 (р = 0,03). При микроциркуляции менее 15 чувствительность к развитию воспалительного инфильтрата 35,7 %, специфичность – 92,9 %.

При определении диагностической значимости уровня микроциркуляции при прогнозировании развития серомы получены следующие результаты: AUC = 0,673 с 95,0 % ДИ 0,507–0,710 (р = 0,03). При микроциркуляции менее 15 чувствительность к развитию воспалительного инфильтрата 71,4 %, специфичность – 60,2 %.

Таким образом, применение Z-образного доступа для органосохраняющего вмешательства при РМЖ, а также использование скрининговых методик является важным для оптимизации прогноза ранних хирургических осложнений.