СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, ИНФАРКТА МИОКАРДА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

В современной клинической практике биологические маркеры (биомаркеры) находят широкое применение и являются ценным инструментом для решения различных задач в диагностике, лечении и наблюдении кардиологических пациентов.

В соответствии с определением рабочей группы по биомаркерам Национального института здоровья США (1998 г.), биологический маркер – это характеристика, которая объективно измеряется и используется в качестве индикатора нормальных биологических процессов, патологических процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство. Биомаркеры в настоящее время активно используются в следующих областях кардиологии: диагностика заболеваний, прогнозирование их исходов и осложнений, стратификация кардиоваскулярного риска, таргетирование (биомаркер – мишень) терапии, мониторинг эффективности лечения [1].

Наряду с вышеизложенными направлениями практического применения биологические маркеры в научном контексте позволяют совершенствовать дизайн, формировать когорты наблюдения, могут применяться в качестве суррогатных (вторичных) конечных точек клинических исследований. При разработке новых фармакологических препаратов биомаркеры могут быть использованы на начальных этапах при подборе доз, оценке ответа на терапию, а также изучении безопасности лекарственного вмешательства [2].

Раннее выявление лиц с коронарным атеросклерозом/ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющих высокий риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности (СН), представляется стратегическим подходом к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Однако существующие клинические шкалы риска, которые включают только традиционные факторы (возраст, пол, гипертензия, диабет, курение, гиперхолестеринемия), обладают прогностической ценностью на популяционном уровне, но недостаточно эффективны при оценке риска у конкретного индивида. Существует также понятие «остаточного риска», который несет биологические и генетические маркеры, но при этом не входит в клинические шкалы риска ИБС/ИМ [3].

В это же время избыточное применение технологий визуализации сердца и сосудов для диагностики острых и хронических форм ИБС и СН увеличивает стоимость медицинской помощи, имеет потенциал негативного влияния на организм пациентов (например, радиация или токсическое действие контрастных веществ, осложнения инвазивных диагностических процедур), а также несет риск необоснованной госпитализации [4].

По этим причинам дальнейший поиск эффективных биологических маркеров имеет большие перспективы в изучении механизмов коронарного атеросклероза, ишемического повреждения и ремоделирования миокарда, совершенствования ранней диагностики и персонализированного лечения больных ИБС, ИМ и СН [1–4].

Цель – провести научный анализ медицинских публикаций по проблеме применения биологических маркеров при ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен научный анализ полнотекстовых медицинских публикаций в отечественных и зарубежных базах данных – CyberLeninka, eLIBRARY.RU, PubMed, Medline, Medscape, Google Scholar – с глубиной поиска преимущественно 10 лет (за исключением публикаций-первоисточников) по ключевым словам: биомаркеры, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, ремоделирование миокарда, сердечная недостаточность, крупные кардиальные события, сердечно-сосудистый риск, кишечная микробиота диагностика, прогноз, лечение. Найдено и проанализировано 98 публикаций, соответствующих цели и тематике научного анализа, не включено 11 источников медицинской литературы ввиду неполного соответствия критериям поиска.

Получено согласие этического комитета Сургутского государственного университета на публикацию материала.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Биомаркеры транспорта и обмена липопротеинов. «Холестериновая» теория атеросклероза Н. Н. Аничкова по сей день рассматривается мировым медицинским сообществом в качестве основополагающей [5].

Общий холестерин (ХС) является наиболее известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний среди липопротеинов. Молекулярная структура ХС представляет собой липопротеин, который имеет центральное гидрофобное ядро (в основном эфиры холестерина и триглицериды), окруженное гидрофильной мембраной (фосфолипиды, свободный холестерин и аполипопротеины) [6].

Результаты изучения механизмов обмена и транспорта липопротеинов в эксперименте, а также клинических наблюдений продемонстрировали отчетливую ассоциацию между высокими уровнями ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и неблагоприятными клиническими исходами в различных популяциях. Наблюдается прямая зависимость между ХС ЛНП и наличием/распространенностью атеросклероза, начиная с уровня ХС ЛНП 1,6–1,8 ммоль/л. При этом снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л сопровождается снижением относительного риска крупных коронарных событий на 23 % и крупных кардиальных событий на 21 %. Важно отметить обратную корреляцию между уровнями ХС высокой плотности (ЛВП) и заболеваемостью ИБС, что показано в крупных эпидемиологических исследованиях и обусловлено его антиатерогенными и ангиопротективными свойствами [2][6].

Одним из основных подходов к снижению риска негативных осложнений у лиц с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), включающими ИБС и ИМ, является гиполипидемическая терапия, которая предусматривает мониторинг показателей липидограммы и достижение целевых уровней ХС ЛНП. Целевые уровни этого биомаркера изложены в клинических рекомендациях и распределены в соответствии с категориями риска (от высокого до экстремального) у пациентов с ИБС, в том числе перенесших ИМ. В современном арсенале кардиолог сегодня располагает эффективными и безопасными лечебными инструментами с мощной доказательной базой: статинами, эзетимибом, биоинженерными и генными ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин 9-го типа (PCSK9) [7].

Аполипопротеины являются частью липопротеинов, присутствующих в гидрофильной мембране, окружающей гидрофобное ядро. Они выполняют структурную функцию, а также действуют как лиганды для липопротеиновых рецепторов, регулируя формирование липопротеинов и выступая в качестве активаторов или ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме липопротеинов. Аполипопротеины А представляют собой разнообразную группу аполипопротеинов с различными функциями. В международной литературе обсуждаются четыре молекулы (APO-AI, -AII, -AIV и -AV). APO-AI является основным структурным белком ЛВП, на долю которого приходится более двух третей ЛВП. Высокие уровни APO-AI считаются антиатерогенными. Наоборот, низкие уровни APO-AI связаны с эндотелиальной дисфункцией. APO-AI является наиболее изученным аполипопротеином A и представлен в медицинской литературе в основном в соотношении с аполипопротеином B (APO-B). APO-B является продуктом одного гена APO-B, экспрессируемого в печени и кишечнике. Позднее он модифицируется с помощью регуляции матричной РНК, что приводит к образованию APO-B48 и APO-B100. Последний является лигандом для рецепторов ЛНП. Повышенные уровни APO-B100 обладают проатерогенными эффектами. Соотношение повышенных уровней APO-B и сниженных уровней APO-AI сопряжено с повышением жесткости артериальной стенки, формированием атеросклероза и увеличением частоты кардиальных событий [6][7].

Липопротеин (a) [Лп (а)] был открыт ученым-биохимиком K. Berg (Норвегия) в 1963 г. как новый антиген в семействе липопротеинов. Эта частица имеет высокое сходство с ЛНП: 46 % ее массы составляют эфиры ХС, 17–29 % – APO-A и APO-B100, 17–24 % – окисленные фосфолипиды, 6–9 % – свободный ХС и 4–8 % приходится на триглицериды. APO-A присутствует исключительно в Лп (а), ковалентно присоединен к APO-B100, и состоит из двух доменов: неактивного протеазного и множества похожих на плазминоген, повторяющихся крингл-доменов, по форме напоминающих крендели (от англ. kringle – крендель). Аналогичные структуры обнаружены в молекулах белков семейства протромбинов – фактора XII, плазминогена, тканевого активатора плазминогена. Вероятно, именно эта часть Лп (а) определяет физиологические эффекты, связанные с подавлением фибринолиза путем конкурентного ингибирования плазмина, т. е. Лп (а) регулирует образование тромба и предотвращение кровотечений. Считается, что повышенные уровни Лп (a) и апо (a) могут влиять на атерогенез и ишемические события как раз за счет подавления фибринолиза. Известна связь между уровнями Лп (a) и риском развития ИБС, особенно в частицах с изоформами апо (а) меньшего размера. У взрослых лиц с повышенным уровнем Лп (a) была отмечена высокая распространенность АССЗ, семейной гиперхолестеринемии (СГХС) и семейного анамнеза преждевременных кардиальных ишемических событий [6][7].

У больных АССЗ высокого риска содержание Лп (а) > 30 мг/дл встречается у 37–40 % лиц. При этом частота выявления Лп (а) > 50 мг/дл достигает 20 % в общей популяции, и с еще большей частотой такие концентрации встречаются у пациентов с АССЗ и аортальным стенозом. В российской общей популяции концентрация Лп (а) составляет в среднем у мужчин – 16 мг/дл (5–44 мг/дл), у женщин – 16 мг/дл (6–18 мг/дл). При хронической ИБС частота высокого уровня Лп (а) среди мужчин установлена у 39 %, у женщин – у 48 %. Cкрининговое исследование Лп (а) в случайной выборке 263 лиц (18–58 лет) г. Красноярска показало, что у 13 % пациентов определены высокие уровни Лп (а) ≥ 105 нмоль/л [8].

Выявлена прямая связь между уровнем Лп (а) и прогрессированием атеросклероза в интактных коронарных артериях, а также развитием рестеноза стентов у больных ИБС на протяжении года после экстренного или планового чрескожного вмешательства (ЧКВ). У пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, повышенные уровни Лп (а) прямо связаны с окклюзией венозных шунтов в течение первого года и увеличением (в 3 раза) риска кардиальных событий в более отдаленные сроки. При наблюдении за лицами с ИБС уровни Лп (а) от 30 до 50 мг/дл ассоциировались с трехкратным увеличением риска ампутации нижних конечностей, тогда как у больных с Лп (а) > 50 мг/дл этот риск оказался двадцатикратным [7][8].

V. Bittner и соавт., анализируя результаты исследования ODYSSEY OUTCOMES, отметили, что уровни Лп (а) > 60 мг/дл идентифицируют больных острым коронарным синдромом (ОКС) высокого риска наступления кардиальных событий (коронарная смерть, ишемический инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (НС) или ИМ). Об этом также свидетельствовала разница в количестве пациентов, которых необходимо пролечить алирокумабом для предотвращения одного сердечно-сосудистого события в верхнем квартиле уровней Лп (а) по сравнению с нижним квартилем (49 против 238 лиц), что соответствовало результатам клинических исследований по эволокумабу. Важным выводом данного исследования было то, что снижение Лп (а) и частоты кардиальных событий наблюдалось на фоне лечения алирокумабом независимо от снижения уровней ХС ЛНП. В это же время C. Roth и соавт. не установили достоверную прямую связь между риском кардиальной и общей смерти с уровнями Лп (а) > 60 мг/дл на протяжении 5 лет наблюдения у 1245 больных, однако выявили более частое многососудистое коронарное поражение. Следовательно, требуется проведение дальнейших специально спланированных исследований для того, чтобы установить влияние используемых лекарственных препаратов, характеристик пациентов с ИМ, уровня приверженности к лечению или методологии проведения исследований на представленные выше результаты научных работ [9][10].

PCSK9, девятый член семейства пропротеиновых конвертаз, представляет собой сериновую протеазу. Первоначально белок PCSK9 назывался конвертазой-1, регулирующей апоптоз нейронов (NARC1) [11]. Впервые он был описан M. Abifadel и соавт., которые выявили вариант гена PCSK9 c усилением функции во французской семье с СГХС. Далее в популяционно-генетических исследованиях было установлено, что носительство вариантов гена PCSK9 с усилением или, наоборот, ослаблением функции этого белка приводит к высоким или, соответственно, низким уровням ХС ЛНП в циркуляции, что в первом случае связано с ранним развитием АССЗ. Становление атеросклероза основывается на двух ключевых процессах – апоптозе эндотелиальных клеток и накоплении пенистых клеток при активном участии окисленных частиц ЛНП. В свою очередь, окисленные ЛНП увеличивают экспрессию PCSK9 и поглощение ХС в макрофагах с последующим их превращением в пенистые клетки, которые являются основным субстратом формирования атеросклеротических бляшек (АСБ) [12].

Частицы ЛНП в крови связываются с рецептором ЛНП на поверхности гепатоцитов. Затем этот комплекс ЛПП – рецептор ЛНП интернализируется внутрь клетки эндоцитозом и сливается с лизосомами. ЛНП впоследствии деградируется в лизосоме, в то время как его рецептор возвращается на поверхность гепатоцитов для дальнейшего связывания с ЛНП и последующего эндоцитоза. PCSK9 связывается с рецептором ЛНП у его основания, блокирует рециркуляцию рецептора на поверхность гепатоцита и, следовательно, повышает циркулирующие уровни ЛНП в силу дефицита рецепторов. Это открытие привело к революционному пониманию, что увеличение рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов через ингибирование PCSK9 существенно снижает уровень ХС ЛНП и уменьшает риск АССЗ. Ингибирование PCSK9 моноклональными антителами (алирокумаб, эволокумаб) и малой интерферирующей РНК (инклизиран) стало новым методом лечения гиперхолестеринемии и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время роль PCSK9 в качестве липидного биомаркера все еще активно изучается; обсуждаются проатерогенные и протромбогенные свойства этого белка [13].

F. Raal и соавт. установили, что концентрации PCSK9 существенно выше у пациентов с гомозиготной формой СГХС (279 ± 27 нг/мл) и гетерозиготной формой СГХС (202 ± 14 нг/мл), которые не принимали гиполипидемическую терапию, по сравнению с лицами группы контроля (132 ± 10 нг/мл); при этом PCSK9 прямо был связан с уровнями общего ХС и ХС ЛНП [14]. В 2012 г. было опубликовано небольшое регистровое исследование под руководством А. Н. Мешкова и соавт., включившее 60 пациентов с диагнозом СГХС (59 с гетерозиготной и 1 с гомозиготной формой) и 29 здоровых родственников. Уровень PCSK9 был статистически значимо выше у лиц с СГХС – 259 [ 222–299] нг/мл, чем в группе контроля – 194 [ 166–220] нг/л и умеренно коррелировал с уровнем общего ХС, триглицеридами, ХС ЛНП, фибриногеном. В работе Ю. И. Рагино и соавт. представлены результаты лабораторного обследования пациентов с гиперхолестеринемией (общий ХС > 5,0 ммоль/л) и лиц с низким уровнем холестерина (< 4,0 ммоль/л). Определено, что при гиперхолестеринемии средние концентрации PCSK9 в крови выше, чем при гипохолестеринемии (250 ± 135 против 145 ± 63 нг/мл) [15].

По данным Ю. Ю. Вуколовой и соавт. установлено, что выраженность атеросклероза брахиоцефальных артерий прямо пропорциональна повышению уровней PCSK9 (от 207 до 620 нг/мл), а также нарастанию концентраций биомаркеров воспаления (интерлейкины (ИЛ)-8, ИЛ-10, С-реактивный белок (С-РБ), фибриноген) [16].

По некоторым данным, PCSK9 увеличивает уязвимость коронарных бляшек несколькими путями, включая провоспалительное окисление ЛНП и прямую модификацию состава бляшек, что потенциально оправдывает начало лечения моноклональными антителами, ингибирующими PSCK9 уже в ранние сроки ОКС [17].

Эту гипотезу также подтверждают результаты недавно завершившегося (2022 г.) клинического исследования PACMAN-AMI, демонстрирующие достоверно большую регрессию коронарного атеросклероза при добавлении к схеме лечения алирокумаба в течение 1 года от начала острого ИМ, в сравнении с группой пациентов, получавших только статины в высоких дозах [18].

В работе А. С. Галявич и соавт. при оценке сывороточных концентраций PCSK9 в острой фазе ИМ у 74 пациентов средние величины составили 480 ± 15 нг/мл. Авторами не выявлено достоверной связи между PCSK9 и показателями липидограммы (общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, триглицериды) в общей когорте обследованных индивидов. Тогда как у курящих лиц определена обратная связь PCSK9 и ХС ЛВП, а у больных с низким индексом массы тела (ИМТ < 25 кг/м²) установлена обратная связь PCSK9 c общим ХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП [27]. По данным двух канадских исследований (Ottawa Heart Genomics Study и Emory Cardiology Biobank study) под руководством N. Almontashiri и соавт. уровни PCSK9 в плазме были повышены у 45 больных острым ИМ (363 ± 140 нг/мл) по сравнению с уровнями биомаркера у 398 пациентов с хронической ИБС без ИМ (302 ± 91 нг/мл) в г. Оттава. Этот вывод был воспроизведен в исследовании г. Эмори, где у 74 больных острым ИМ биомаркер был выше (445 ± 172 нг/мл), чем у 273 лиц с хронической ИБС без ИМ (369 ± 139 нг/мл). Поскольку уровни PCSK9 были схожи у пациентов с хронической ИБС и предшествующим (неострым) ИМ или без него, выводы авторов свидетельствуют о том, что плазменные уровни PCSK9 повышаются либо непосредственно перед ИМ, либо в острой фазе ИМ [19].

B. Gencer и соавт. провели многоцентровое проспективное когортное исследование, включившее 2030 больных ОКС, проходивших стационарное лечение в клиниках Швейцарии. У пациентов трижды оценивали сывороточные уровни PCSK9, которые отчетливо увеличивались на каждом последующем этапе: при проведении коронароангиографии (323 ± 134 нг/мл), на протяжении 12–24 ч от начала болевого синдрома (374 ± 149 нг/мл), а также через 12 месяцев после ОКС (396 ± 146 нг/мл). Высокие уровни PCSK9 были прямо ассоциированы с наличием СГХС, высокодозной статинотерапией, длительным болевым синдромом, высокими уровнями С-РБ. Авторы также отметили менее частое достижение целевых уровней ХС ЛНП (менее 1,8 ммоль/л) на фоне лечения у лиц с высокими уровнями PCSK9, но не установили связи с риском по шкале GRACE и смертностью в течение года после ОКС. Во французское исследование PC-SCA-9 было включено в общую группу наблюдения 174 пациента (средний возраст: 59 ± 14 лет, 79 % мужчин) с ОКС (при поступ­лении в стационар были выделены две подгруппы: 119 пациентов не принимали статины, а 55 принимали), средние уровни PCSK9 у которых составили 278 [214–356] нг/мл. После начала высокоинтенсивной терапии статинами сывороточные концентрации PCSK9 значительно увеличились, достигнув максимальных уровней на 2-й день (+31 % по сравнению с таковыми при поступлении), и оставались стабильными до 4-го дня в общей группе. PCSK9 при поступлении был прямо связан с ХС ЛНП и APO-B в подгруппе без статинов, а также с триглицеридами и ХС не-ЛВП в общей группе. Важно отметить, что уровни PCSK9 при поступлении в клинику были положительно связаны с показателями шкалы SYNTAX в подгруппе без статинов, но не в подгруппе, принимавшей статины. Эта связь сохранялась после корректировки на ХС ЛНП и основные факторы сердечно-сосудистого риска [20][21].

В работе южнокорейских авторов K-H. Bae и соавт. также показаны прямые ассоциации PCSK9 с выраженностью коронарного атеросклеротического поражения. Так, в этом наблюдательном исследовании, включившем 121 больного ОКС, 100 лиц имели один или несколько значимых коронарных стенозов и у 21 пациента не было значимого коронарного поражения по данным ангиографии. Наряду со значениями других биомаркеров (лейкоциты, аспартатаминотрансфераза, МВ-креатинфосфокиназа (МВ-КФК), тропонин I, С-РБ и мозговой натрийуретический пептид) величины PCSK9 в сыворотке крови оказались выше у пациентов с наличием значимых коронарных стенозов (222 ± 68 нг/мл), чем у лиц без коронарного поражения (176 ± 63 нг/мл). Важно отметить, что PCSK9 был прямо связан с количеством баллов по шкалам SYNTAX и GRACE [22].

Триглицериды (ТГ) являются нейтральными жирами, одним из основных источников энергии в организме. Они поступают алиментарным путем, образуются в кишечнике, печени и жировой ткани, транспортируются кровью и депонируются в жировой ткани. В 1959 г. M. Albrink и E. Mann впервые сообщили, что сывороточные уровни ТГ повышены у пациентов, перенесших ИМ. Например, в исследовании PROVE-IT TIMI 22 показано, что у пациентов после ОКС, получавших статины, повышенные ТГ (> 1,7 ммоль/л) были прямо связаны с более высоким сердечно-сосудистым риском, чем у лиц с более низкими (нормальными) уровнями. При этом уровни ТГ не зависели от ХС ЛНП и других факторов риска АССЗ [23].

Хроническая гипергликемия посредством активации ряда патофизиологических механизмов (полиоловый путь синтеза и накопления сорбитола из глюкозы, образование конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс) способствует повреждению сосудистого эндотелия и приводит к развитию диабет-ассоциированных кардиоваскулярных осложнений [24].

В 2008 г. L. Simental-Mendia и соавт. (Мексика) впервые предложили формулу, включающую оценку плазменных уровней триглицеридов и глюкозы в качестве доступного суррогатного способа измерения чувствительности тканей к инсулину [25].

Так, триглицеридно-глюкозный индекс (ТГИ) вызвал большой интерес в международном научном сообществе и явился объектом многочисленных клинических исследований при инсулинорезистентности (ИР), сахарном диабете (СД) и метаболическом синдроме, показав высокую корреляцию с широко используемыми в клинической практике клэмп-методом и HOMA-IR. По данным E. Salazar и соавт. пороговый уровень ТГИ, равный 4,49, диагностировал ИР с чувствительностью 83 % и специфичностью 82 % (площадь под кривой (ППК) = 0,89). В это же время в исследовании F. Guerrero-Romero и соавт. пороговый уровень ТГИ выше 4,68 представлял диагностическую ценность для ИР с чувствительностью 97 % и специфичностью 85 % независимо от ИМТ и нарушений углеводного обмена. В исследовании P. Lopez-Jaramillo и соавт. показана связь верхнего квартиля ТГИ с риском развития ИМ, инсульта и СД 2 типа в общей популяции. Пороговый уровень ТГИ, равный 9,19, может быть использован для оценки наличия сосудистого атеросклероза (ППК = 0,74, чувствительность – 83 %, специфичность – 59 %), а пороговое значение ТГИ 8,99 можно использовать для оценки жесткости сосудов (ППК = 0,58, чувствительность – 74 %, специфичность – 42 %) [26].

Заслуживает внимания недавно (2023 г.) опубликованный метаанализ S. Liang и соавт., включивший 41 клиническое исследование. Пациенты с самым высоким ТГИ по сравнению с пациентами с самым низким индексом имели более высокий риск ИБС. Кроме того, у этих пациентов была более высокая вероятность наличия значимых коронарных стенозов, прогрессирующих АСБ и многососудистого коронарного поражения. У пациентов с ОКС высокие значения ТГИ были прямо связаны с высокой частотой крупных кардиальных событий [27].

Биомаркеры воспаления. Известно, что воспаление является комплексным патофизиологическим процессом, лежащим в основе формирования, прогрессии и дестабилизации АСБ – от эндотелиальной дисфункции до развития ОКС. Наличие макрофагов, Т-лимфоцитов и дендритных клеток, обнаружение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II, локальной и системной секреции ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактор некроза опухоли – α (ФНО-α), интерфероны, хемокины и др.) в АСБ указывают на участие иммунных воспалительных механизмов в патогенезе атеросклероза [28].

Особую роль в регуляции воспаления играет неспецифический острофазовый белок – С-РБ, который вырабатывается при повреждении тканей, инфекциях, системном воспалении с активацией цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-α. Этот белок был открыт в 1930 г. в Институте медицинских исследований Рокфеллера (США). Белок имеет такое название по причине того, что сыворотка больных пневмококковой инфекцией при ее хранении в термостате имела визуальное сходство с формой хлопьев полисахарида С (основного компонента внешней мембраны бактерий). С-РБ имеет массу 118–144 кД и состоит из пяти идентичных субъединиц, связанных вместе нековалентными связями. Этот острофазовый белок связывает в плазме окисленные активными формами кислорода частицы ЛНП и направляет их макрофагам, из которых образуются пенистые клетки с последующим их накоплением в сосудистой стенке и формированием атеросклероза. Следовательно, С-РБ принимает активное участие в росте, прогрессии и дестабилизации АСБ, и, таким образом, в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и ИМ [28].

В настоящее время доказана роль воспалительных факторов в разрыве покрышки АСБ инфаркт-зависимой артерии, а также в ишемизированном/инфарцированном миокарде посредством иммуногистохимической, томографической, радионуклидной визуализации [29]. При формировании некроза мио­карда в прилегающих к нему тканях развивается асептическое воспаление, одним из проявлений которого является увеличение продукции ФНО-альфа, ИЛ-1-β, ИЛ-6 и некоторых металлопротеиназ (ММП). Эти провоспалительные факторы инициируют деградацию и резорбцию компонентов зоны некроза миокарда, включая кардиомиоциты и внеклеточный матрикс. Вместе с этим под влиянием высокой симпатоадреналовой активности поддерживаются локальные и системные иммунопатологические процессы в течение года после перенесенного ОКС. По результатам проведения тромбэктомии из инфаркт-зависимых артерий в рамках спасительного ЧКВ у больных ИМ установлены высокие уровни ИЛ-6 и ММП-9 в коронарных тромбах наряду с высокими системными сывороточными уровнями С-РБ, определенного высокочувствительным методом (вч-СРБ). Вероятно, системное повышение острофазового белка в ответ на коронарную продукцию воспалительных цитокинов и ММП может быть одним из главных механизмов связи между системным и коронарным воспалением в условиях ОКС. Избыточная воспалительная активность играет важную роль в формировании фиброза и гипертрофии миокарда, глобальной дилатации и дисфункции левого желудочка (ЛЖ) сердца в постинфарктном периоде [30][31].

За последние годы в целом проведено большое количество исследований, демонстрирующих высокую предиктивную ценность вч-СРБ (особенно в комбинации с оценкой натрийуретических пептидов (НУП) и сердечных тропонинов) у больных ОКС, а также хронической ИБС и сердечной недостаточностью (СН) [28–32].

В клинических исследованиях JUPITER, PROVE-IT TIMI 22, IMPROVE-IT и SPIRE-1/SPIRE-2 распространенность остаточного воспалительного риска, обычно определяемого при вч-СРБ > 2 мг/л, довольно высока. В частности, распространенность изолированного остаточного воспалительного риска (вч-СРБ > 2 мг/л и ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л) варьировалась от 29 до 37 % в каждом из этих исследований. Когда все пациенты с остаточным воспалительным риском независимо от концентрации ХС ЛНП были включены в анализ, распространенность оказалась еще выше – в диапазоне от 43 до 47 %. Другими словами, почти половина всех пациентов, участвовавших в этих клинических исследованиях по вторичной профилактике, демонстрировала наличие высокого остаточного воспалительного риска. Даже пациенты с очень низкой концентрацией ХС ЛНП имеют значительный остаточный воспалительный риск. В исследовании FOURIER по эволокумабу, где 3-летняя частота комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, госпитализация по поводу НС, коронарная реваскуляризация или сердечно-сосудистая смерть) составила 9,8 %, несмотря на достигнутые целевые уровни ХС ЛНП, вч-СРБ показал способность дополнительно стратифицировать пациентов на категории низкого, среднего и высокого риска. Например, 3-летняя частота ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти среди лиц с очень низким ХС ЛНП (0,5 ммоль/л) составила 9,0 % с наличием вч-СРБ < 1 мг/л, 10,8 % – для больных с вч-СРБ от 1 до 3 мг/л и 13,1 % – для пациентов с вч-СРБ > 3 мг/л. Аналогичные наблюдения были зарегистрированы в исследовании SPIRE-1/SPIRE-2 по бокоцизумабу, другому ингибитору PCSK9. В национальной американской программе по изучению здоровья и питания (NHANES) 61 % пациентов с перенесенным ИМ имели концентрацию вч-СРБ > 2 мг/л, а 48 % имели концентрацию вч-СРБ > 3 мг/л. D. Kalkman и соавт. провели ретроспективный анализ 17 026 пациентов, перенесших ЧКВ. Пациенты со стойким повышением уровней вч-СРБ (> 2 мг/л по данным 2 измерений с интервалом не менее 4 недель) составили 38 % в общей популяции. Среди пациентов с ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л распространенность стойко высокого вч-СРБ была схожей (34 %) с наблюдаемой в общей популяции. P. Guedeney и соавт. расширили ранее опубликованные данные для лиц с ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л, чтобы внимательно изучить связь между постоянно высоким вч-СРБ и частотой нефатального ИМ, нефатального инсульта или смерти среди пациентов с достигнутыми уровнями ХС ЛНП. В общей сложности 3013 пациентов имели ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л и по крайней мере 2 измерения вч-СРБ с интервалом не менее 4 недель во время наблюдения. Из этих 3013 пациентов 34 % (n = 1028) имели 2 значения вч-СРБ > 2 мг/л и были отнесены к категории высокого остаточного воспалительного риска с годовой частотой неблагоприятных событий равной 15 %, а среди 42 % пациентов с низким остаточным воспалительным риском частота кардиальных событий составила 6 % в год. Авторы резюмируют результаты собственного исследования двумя принципиальными находками. Во-первых, воспалительный риск присутствует примерно у одной трети всех постинфарктных пациентов, даже с учетом их лечения статинами и другими гиполипидемическими препаратами. Во-вторых, остаточный воспалительный риск связан со значимым повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых катастроф. Эти данные отчетливо согласуются с результатами клинического исследования CANTOS по канакинумабу, в котором продемонстрировано, что ингибирование ИЛ-1-бета успешно снижает риск ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти среди лиц, достигших в процессе лечения уровней вч-СРБ < 2 мг/л [33–38].

Биомаркеры повреждения миокарда. В 1963 г. немецкими исследователями в Гейдельбергском университете во главе с H. Katus были открыты белки, обеспечивающие сокращение скелетной мускулатуры – тропонины. В настоящее время идентифицировано три структурно-регуляторных пептида, отвечающих за связывание ионов кальция (тропонин С), подавление энергозависимой активности актомиозина (тропонин I), связывание тропонинового комплекса с тропомиозином (тропонин T). В условиях ишемического повреждения и последующего некроза миокарда эти белки выходят в циркуляцию и таким образом служат биомаркерами диагностики острого ИМ. Длительное время в диагностике ИМ использовалась оценка MB-КФК, но с 1995 г. FDA разрешила применение в клинической практике тропонина I, который в начале 2000-х гг. вместе с тропонином T завоевал большую популярность во всем мире и постепенно вытеснил MB-КФК. В настоящее время уровни тропонинов T и I подробно исследованы в отношении наличия кардиоваскулярного риска в общей популяции (BiomarCaRE, HUNT), у лиц с хронической ИБС и СН (ARIC study), у больных НС с уязвимой фиброатеромой (VH-TCFA) и других работах. Последние поколения тестов по лабораторной оценке тропонина T относятся к высокочувствительным, что позволяет определять плазменные уровни этого протеина ниже 99-го перцентиля распределения в контрольной (здоровой) популяции. В рамках Dallas Heart Study были изучены возможности диагностики органического поражения сердца и прогнозирования 6-летней сердечно-сосудистой смерти в общей популяции, включившей 3500 участников. Так, было выявлено 25 % лиц с положительным высокочувствительным тропонином Т (вч-ТнТ), тогда как стандартный тропониновый тест продемонстрировал позитивные результаты менее чем у 1 % участников. Несмотря на все преимущества вч-ТнТ, его позиционирование международными экспертами в качестве «золотого стандарта» диагностики повреждения миокарда в 4-м Универсальном определении ИМ, этот биологический маркер все же имеет ряд ограничений: время от начала болевого синдрома, возраст, пол, состояние ренальной функции. Вместе с этим в ряде клинических исследований показано увеличение случаев диагностики ИМ при оценке вч-ТнТ в сравнении с «обычными» тестами, что способствовало более активному проведению ЧКВ, но не привело к снижению смертности и повторных ОКС [3][39].

Миоглобин стал известен лабораторной практике с 1978 г. и удерживал ведущую роль в диагностике ИМ, демонстрируя 89 % вероятность истинно негативных результатов. Впервые биомаркер был обнаружен в скелетной мускулатуре в качестве цитозольного глобулярного протеина – переносчика кислорода. Этот белок имеет небольшой размер, что дает ему возможность высвобождаться в системный кровоток в пределах первых трех часов после повреждения сердечной мышцы, достигая максимальных уровней через 4–7 ч и возвращаясь к нормальным величинам к 24–36 ч. Быстрая элиминация белка из циркуляции также является ограничением миоглобиновых тестов, равно как и его низкая специфичность: миодистрофия, миозиты, ренальная дисфункция, интенсивные физические нагрузки, инвазивные вмешательства, мышечная интоксикация также известны как причины повышения миоглобина. В это же время миоглобин эффективен в оценке реперфузионной терапии при остром ИМ, диагностике повторного развития ИМ на фоне постинфарктной стенокардии, когда уровни тропонинов представляются малоинформативными после коронарных вмешательств [39].

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК) – это небольшой цитоплазматический протеин, который в основном содержится в кардиомиоцитах (10–20 % от всех цитоплазматических белков) и участвует в связывании и транспорте жирных кислот в сердце. В острой фазе ИМ сБСЖК высвобождается в системную циркуляцию на протяжении 1–3 ч от начала болевого синдрома и представляется информативным кардиальным биомаркером. Впервые сБСЖК был исследован в качестве маркера повреждения и некроза миокарда J. Glatz и соавт. в 1988 г. В рамках многоцентрового российского клинического исследования «ИСПОЛИН» у 1049 больных ОКС была установлена более высокая чувствительность сБСЖК при диагностике ИМ, чем у тропонина I на 19–73 % в первые 12 часов от начала болевого синдрома. Однако L. Agnello и соавт. установили, что ранняя диагностика острого ИМ представляется более точной при оценке вч-ТнТ ввиду его более высокой чувствительности, чем сБСЖК. Референсный диапазон сБСЖК для диагностики ИМ в различных тест-системах разнится и составляет от 7 до 15 нг/мл. Оценка его плазменных уровней используется не только в диагностике повреждения миокарда, но и отражает степень кровотока в инфаркт-зависимой артерии, что может использоваться для оценки результативности тромболизиса [39][40].

Сердечный БСЖК также можно использовать для определения прогноза у лиц после ОКС. В исследовании, проведенном M. O’Donoghue и соавт. с участием 2287 пациентов с ОКС, повышенные уровни сБСЖК были прямо ассоциированы с риском смерти на протяжении 10 месяцев. В клиническом исследовании С. А. Бернса и соавт., включившем 153 пациента с ОКС без подъема ST, сБСЖК также продемонстрировал отчетливую связь с развитием крупных кардиальных событий в течение года. При этом биомаркер оказался положительным в 100 % случаев подтвержденного ИМ в подгруппе больных с СД 2-го типа [41–42].

Сердечный БСЖК имеет ряд аналогий с миоглобином. Так, сБСЖК определяется в плазме уже через 1–3 ч после появления симптомов, что обеспечивает потенциальное преимущество перед тропонинами, при этом сБСЖК возвращается к физиологическим концентрациям через 12–24 ч. Как и миоглобин, сБСЖК имеет невысокую специфичность – его повышение наблюдается также при различных состояниях, сопровождающихся повреждением миокарда (миокардит или застойная СН). Поэтому оценка сБСЖК часто проводится в сочетании с другими кардиальными биомаркерами, клиническими симптомами и инструментальными методами для повышения точности диагностики ИМ. Стойко высокие уровни сБСЖК при серийной оценке у больных хронической СН позволяют выявить лиц высокого риска повторных госпитализаций и кардиальной смерти. С учетом перечисленных фактов, научный поиск сБСЖК в качестве самостоятельного биологического маркера все еще продолжается [43, 44].

Биомаркеры миокардиального стресса. Миокардиальный стресс представляет собой гемодинамическую перегрузку миокарда ЛЖ объемом и/или давлением кровотока вследствие повышенного артериального давления, нарушений ритма сердца, клапанной или мышечной обструкции выносящего тракта, острого ИМ. Миокардиальный стресс также вносит существенный вклад в развитие постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ и СН. Одной из базовых ответных реакций миокарда на гемодинамический стресс является секреция целого ряда молекулярных веществ, таких как НУП, растворимый супрессор туморогенеза 2 (ST2), копептин, хромогранин, адреномедулин [32][39].

ST2 относится к семейству рецепторов к ИЛ-1. Этот ИЛ-1 рецептор-подобный белок был впервые открыт в 1989 г, однако его секреция в сердечной мышце в ответ на миокардиальный стресс была установлена позже – в 2002 г. ST2 представлен в организме в двух изоформах – мембранной лиганд-связывающей и растворимой. Лигандом к этому растворимому рецептору является ИЛ-33, который, в свою очередь, как раз и является ИЛ-1-подобным цитокином. В эксперименте продемонстрированы антиапоптотические, антифибротические, антигипертрофические и кардиопротективные эффекты лиганд-связывающей ST2. Растворимая же форма ST2 является рецептором-ловушкой, блокирующей ИЛ-33 в циркуляции, поэтому представляет исключительно диагностическую ценность. По сывороточным уровням растворимой формы ST2, в отличие от НУП, можно оценивать не только внутрисердечный объем кровотока и резерв физической нагрузки пациента, но и использовать этот биомаркер при измерении пространственной деформации сердечной мышцы, а также воспалительной активности в миокарде. У пациентов, госпитализированных с острым ИМ, в том числе осложненным систолической дисфункцией ЛЖ, уровни ST2 > 35 нг/мл прямо и достоверно ассоциированы с риском наступления кардиальной смерти. У больных застойной СН высокий уровень ST2 является независимым предиктором кардиальных событий и потребности в трансплантации сердца [45][46].

Активное изучение НУП началось в 1980-х гг. двумя независимыми научными коллективами – канадским (A. de Bold и соавт.) и японским (K. Kangawa и H. Matsuo). Так, были открыты три пептида: предсердный НУП A-типа (ANP) в предсердиях крысы, мозговой (B-типа) НУП (BNP) и натрийуретический пептид C-типа (CNP) в свином мозге. Далее были открыты НУП D-типа (Dendroaspis) из яда змеи (зеленой мамбы) и остеокрин, а также рецепторы к НУП A и B типа (NPR-A и NPR-B). NPR-A и NPR-B являются трансмембранными гуанилатциклазами, физиологическая роль которых заключается в регуляции синтеза циклического гуанозинмонофосфата – вторичного мессенджера, запускающего через каскад биохимических реакций сердечно-сосудистые и почечные эффекты НУП. CNP синтезируется в основном в эндотелиальных клетках и моноцитах и связывается с NPR-B. CNP также экспрессируется и проявляет локальные эффекты в центральной нервной системе и костной ткани. ANP и BNP функционируют как циркулирующие гормоны в организме и паракринные факторы в миокарде. Известен также рецептор NPR-С (неприлизин), который является не гуанилатциклазой, а клиренс-рецептором. Этот рецептор элиминирует ANP и BNP из циркуляции. ANP и BNP синтезируются в форме неактивных предшественников, в миокарде предсердий, желудочков и почках. В процессе поэтапного протеолиза оба предшественника НУП разделяются на аминотерминальные (NT-) неактивные остатки и карбокситерминальные (CT-) активные гормоны – ANP и BNP, которые высвобождаются в циркуляцию или действуют локально. Секреция ANP регулируется преимущественно гранулярными зонами миокарда, тогда как синтез BNP регулируется экспрессией его гена – NPPB. При этом секреция мозгового НУП через механизм генной экспрессии реализуется очень быстро в ответ на ишемию миокарда, тахикардию, аритмию, перегрузку объемом и/или давлением. Кроме того, синтез и высвобождение НУП могут быть ответной реакцией миокарда на действие ангиотензина, альдостерона, эндотелина, катехоламинов и глюкокортикостероидов [47].

НУП играют ключевую роль при СН, противодействуя гиперактивации симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы аргинина-вазопрессина (САВП). ANP и BNP при дисфункции миокарда действуют через рецептор NPR-A, оказывая натрийуретическое, диуретическое, гемоцентрирующее и вазодилатирующее действие, а также подавляют гипертрофию и фиброз миокарда. На ранних стадиях СН НУП играют позитивную роль в поддержании гомеостаза. Однако с прогрессирующим течением СН и формированием структурно-функционального ремоделирования миокарда НУП теряют свою эффективность по ряду причин: снижение секреции, удаление из кровотока или ферментативное разрушение через NPR-С/неприлизин, сенсибилизация NPR-A или ингибирование нисходящих сигнальных путей, блокирование ферментативного расщепления неактивного proBNP в BNP, секретируемого миокардом, подавление агрессивными эффектами нейрогормональных систем (РААС и СНС, САВП). Поэтому повышенные уровни BNP (и NT-proBNP) в плазме при СН являются биомаркерами тяжести заболевания и предикторами прогноза. Важно отметить, что аминотерминальный фрагмент предшественника BNP – NT-proBNP – является более стабильной молекулой с периодом полураспада – 120 мин, в отличие от его активного гормона, действующего лишь на протяжении 20 мин. В соответствии с клиническими рекомендациями, пороговые концентрации для BNP составляют 35 мг/мл, для NT-proBNP – 125 пг/мл; превышение этих величин указывает на наличие у пациента хронической СН и является важным компонентом дальнейшего диагностического поиска. Мозговой НУП является также важным инструментом мониторинга проводимой терапии при хронической СН. В международной литературе представлены данные ряда специально спланированных клинических исследований, посвященных «биомаркер-ведомой терапии» с использованием целевых уровней BNP и NT-proBNP в качестве терапевтических мишеней, на фоне применения как новых (глифлозины, сакубитрил/валсартан), так и классических (ингибиторы АПФ, сартаны, β-блокаторы) лекарственных средств у лиц с хронической СН [32][48].

За последние годы все более активно применяется оценка NT-proBNP у больных ИБС. Этот биомаркер представляется мощным предиктором ремоделирования ЛЖ, СН и кардиальной смерти у лиц с ОКС, при этом рекомендуется к оценке в максимально ранние сроки при поступлении в стационар [32][47][48].

Копептин (также известный как карбокситерминальный провазопрессин, молекулярная масса – 4 кДа) – богатый лейцином гликопептид, состоящий из 39 аминокислот, был впервые обнаружен голландским ученым в Университете Утрехта D. Holwerda в 1981 г. в задней доле гипофиза свиней. Этот белок высвобождается в эквимолярных количествах с вазопрессином, когда белок-предшественник вазопрессина провазопрессин ферментативно расщепляется на вазопрессин, нейрофизин II и копептин. Соответственно, циркулирующие уровни копептина напрямую отражают циркулирующие уровни вазопрессина. Аргинин-вазопрессин (также известный как антидиуретический гормон) – это гормон из 9 аминокислот, синтезируемый в гипоталамусе и секретируемый задней долей гипофиза в ответ на гемодинамические и осмотические стимулы. Благодаря взаимодействию с различными тканеспецифическими рецепторами вазопрессин способствует осморегулирующему и сердечно-сосудистому гомео­стазу. Точное измерение уровня вазопрессина является сложной задачей, поскольку более 90 % вазопрессина связано с тромбоцитами: он быстро выводится из кровообращения с периодом полураспада около 20 мин, он нестабилен в хранящихся образцах крови, его небольшой размер создает технические трудности для лабораторного измерения. По сравнению с вазопрессином, копептин более стабилен как в кровотоке, так и в хранящихся образцах крови. В настоящее время уже существуют высокочувствительные тест-системы для его обнаружения в сыворотке [49].

Копептин стремительно высвобождается в системный кровоток у пациентов в течение 4 ч от начала ОКС, в то время как тропонины еще демонстрируют референсные значения. Установлено, что, копептин может использоваться в качестве экспресс-теста для исключения ИМ, однако только в сочетании со стандартными тропонинами или вч-ТнТ. При этом уровни копептина не повышаются у пациентов с НС, а высокие уровни копептина (> 10 пмоль/л или > 2 нг/мл) достоверно ассоциированы с высоким риском неблагоприятных исходов после перенесенного ИМ. Копептин – неспецифический прогностический маркер, на уровни которого также могут влиять инфекции нижних дыхательных путей и ренальная дисфункция. В дополнение к своей ранней диагностической ценности копептин является независимым предиктором смертности у больных хронической СН со сниженной фракцией выброса ЛЖ (предпочтительно вместе с НУП), а также у лиц с ишемическим инсультом. Требует дополнительного уточнения возможность использования копептина в качестве лабораторного индикатора эффективности терапии, направленной на подавление САВП [39, 49].

Биомаркеры фиброза миокарда. Фиброз миокарда является патоморфологическим исходом ИМ и пусковым фактором ремоделирования внеклеточного матрикса миокарда, а затем и глобального ремоделирования ЛЖ. Этот комплексный процесс регулируется высокой пролиферативной активностью фибробластов, клеточными и гуморальными факторами воспаления, и характеризуется синтезом и накоплением коллагена I и III типов. В зоне некроза миокарда развивается очаговый фиброз, при котором происходит замещение погибших кардиомиоцитов формирующимся рубцом. В диагностике и оценке прогноза у больных ИМ и СН оценка сывоторочных уровней биомаркеров фиброза миокарда занимает центральное место [50].

Галектин-3 – циркулирующий лектин, связывающий β-галактозидазу (молекулярная масса – 35 кДа). При повреждении миокарда этот белок принимает участие в его заживлении. Под действием цитокинов галектин-3 секретируется активированными макрофагами и играет основную роль в превращении фибробластов в миофибробласты. Как галектин-3, так и ангиотензин II модулируют синтез коллагена типа I и III и, в конечном счете, образование фибротического рубца. Галектин-3 имеет низкий базовый уровень секреции в здоровом миокарде, но во время ИМ экспрессия его гена быстро возрастает. Генетическая делеция галектина-3 проявляется увеличением размера ИМ и низкими темпами накопления коллагена и инфильтрации макрофагов в участках ИМ. В острой фазе ИМ уровни этого белка увеличиваются через 24 ч, достигая пикового значения через 14 дней. Галектин-3 играет важную роль в восстановлении миокарда на ранних стадиях ИМ и в ходе ремоделирования ЛЖ в постинфарктном периоде. Показана прямая связь повышенных уровней (> 18 нг/мл) галектина-3 через 4 месяца с размером ИМ по данным магнитно-резонансной томографии сердца. В ряде исследований показана ценность измерения галектина-3 у пациентов с острым ИМ в прогнозировании госпитальной летальности. Установлено, что высокие концентрации галектина-3 (> 9 нг/мл) прямо ассоциированы с риском смерти от всех причин у пациентов после ИМ в среднесрочном периоде наблюдения. Высокие уровни биомаркера в клиническом исследовании PROVE-IT TIMI 22 были связаны с высоким риском развития СН после ОКС. В исследовании COACH у больных хронической СН более высокие уровни галектина-3 были прямо ассоциированы с риском кардиальной смерти или повторной госпитализации в течение 18 месяцев и обратно – с показателями фракции выброса ЛЖ [51].

Непропорциональное накопление компонентов внеклеточного матрикса миокарда в постинфарктном периоде приводит к чрезмерной жесткости миокарда с нарушением его релаксирующих свойств и диастолической дисфункции, в то время как избыточное расщепление внеклеточного матрикса характеризуется разобщением и скольжением мышечных волокон, формированием аневризм миокарда ЛЖ, его дилатации и систолической дисфункции. Ключевым регулирующим механизмом перечисленных процессов является система ММП и их тканевых ингибиторов (ТИМП) [52].

ММП-9 (желатиназа B) представляет собой фермент, который в основном разрушает коллаген и эластин IV типа. ММП-9 секретируется различными типами клеток, такими как нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки. Взаимодействие с ТИМП 1–4-го типа определяет функцию ММП-9 путем их связывания в молярной эквивалентности. Неактивная, латентная проформа ММП-9 может быть активирована реактивными формами кислорода, трипсином, химотрипсином, бактериальными протеазами или химическими агентами in vitro. Известно значительное повышение плазменных концентраций ММП-9 у пациентов с ОКС. В серии экспериментальных работ по селективному ингибированию MMP-9 у мышей с ИМ наблюдалась низкая выраженность дилатации и систолической дисфункции ЛЖ. Повышенные сывороточные уровни ММП-9 прямо связаны с разрывом АСБ у лиц с НС, по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. В недавно опубликованной (2023 г.) отечественной работе И. Н. Заковряшиной и соавт. показано, что уровни ММП-9 у больных острым ИМ с подъемом ST составили 339 [ 139; 349] нг/мл, что оказалось в 14 раз выше таковых у здоровых лиц – 24 [ 20; 29] нг/мл. В исследовании L. Lahdentausta и соавт. у больных ОКС определены средние величины ММП-9, равные 375 нг/мл. При этом указанные уровни биомаркера были отчетливо ниже значений больных ОКС с фатальными исходами (419 нг/мл) и отчетливо выше, чем у лиц группы контроля (150 нг/мл). В это же время, нет единых позиций по прогностической роли ММП-9 в постинфарктном периоде. Так, в одном исследовании пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST показали более высокие сывороточные значения ММП-9 и ММП-9/ТИМП-1 по сравнению с лицами без ИБС, но они не имели прогностической ценности при 2-летнем наблюдении. В другом исследовании с более длительным наблюдением (4 г.) повышенные уровни ММП-9 при ОКС были ассоциированы с неблагоприятными событиями [53][54].

Биомаркеры кишечной микробиоты. Микробиом кишечника (МК) человека считается отдельным органом, который активно взаимодействует с другими системами организма и играет важную роль в иммунологических, нейронных, метаболических и эндокринных процессах. Этот биологический феномен не обладает свойствами наследования, имеет исключительно приобретенный характер, его состав формируется и меняется на протяжении всей жизни организма в зависимости от множества факторов, определяя микробное разнообразие. На состав МК влияют следующие факторы и их комбинации: пол, генетика, клинический статус матери во время беременности и родов, способ кормления в раннем возрасте, пищевое поведение, прием антибиотиков, пре- и пробиотиков, злоупотребление никотина и алкоголя, образ жизни, социально-экономические условия, домашние животные, среда обитания, климат и др. [55][56].

МК может напрямую регулировать воспалительный процесс, вызывая иммунные реакции, или может изменять функцию иммунных клеток, используя активные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), триметиламин N-оксид (TMAO) и индолилуксусную кислоту (IAA) [57].

На протяжении последнего десятилетия растет интерес к роли МК в формировании атеросклероза. O. Koren и соавт. провели метагеномное секвенирование ДНК и выявили существенные изменения в разнообразии МК между когортами больных АССЗ и здоровыми лицами. Результаты этого исследования убедительно продемонстрировали связь МК с атеросклерозом. Анализ множественных геномных ассоциаций (GWAS) в метагеноме, проведенный на когорте из 218 пациентов с АССЗ и 187 здоровых контрольных лиц, также подтвердил эту связь. В частности, исследование показало, что у людей с атеросклерозом было значительно более высокое содержание в кишечнике Enterobacteriaceae, Ruminococcus gnavus и Eggerthella lenta. Введение пребиотиков и пробиотических штаммов, которые усиливают выработку SCFA и увеличивают разнообразие полезных бактерий, может быть потенциальным лечебным направлением в профилактике атеросклероза. Также установлена обратная связь между снижением содержания Eubacterium и ростом ММП-9 и E-селектином, аналогичные корреляции установлены между Dehalobacterium и адипоцитным БСЖК, между Roseburia и ММП-9. Определено, что накопление ТМАО в циркуляции прямо связано с увеличением риска АССЗ [57][58].

За последние годы особенности МК активно изучаются у больных СН. Помимо корреляции с воспалением и повышенной проницаемостью кишечника, анализ с использованием флуоресцентной гибридизации in situ описал наличие избыточного роста бактерий в виде биопленки слизистой оболочки и повышенную адгезию бактерий в слизистой сигмовидной кишки у пациентов с СН. Увеличение бактериальной биопленки юкстаслизистой оболочки кишечника коррелировало с усиленным ответом иммуноглобулина A. У больных хронической СН со сниженной фракцией выброса ЛЖ наблюдается повышенное содержание патогенных бактерий, таких как Salmonella, Shigella, Campylobacter и Yersinia, а также дрожжей, включая Candida. Показано, что их активность прямо коррелирует с тяжестью СН [59][60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внедрение в клиническую практику лабораторных возможностей для оценки биомаркеров у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС и СН существенно оптимизировало подходы к персонализации диагностики и лечения. При этом важен не только поиск новых молекул, но и дальнейший научный анализ, направленный на определение и уточнение дополнительной ценности существующих биологических маркеров в сочетании с клиническими, инструментальными и генетическими маркерами для создания комплексных шкал и мультимаркерных панелей у обсуждаемой категории пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.