Первичные иммунодефициты (ПИД) – большая группа редких генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат нарушения иммунной системы, включающие более 450 генетических разновидностей [1]. Причиной нарушений являются различные генетические дефекты, или мутации. В результате такого повреждения (мутации) синтезируется неправильный белок или слишком малое его количество, и нормальная функция белка нарушается, что приводит к возникновению инфекционного заболевания [2–4]. Иногда мутация приводит к слишком активной работе иммунной системы, как при аутовоспалительных заболеваниях [5–7]. В России страдают ПИД как минимум 15 000 человек; при этом знают о своем диагнозе меньше одной трети (по данным регистра Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов, 2022 г.) [8].

ПИД – настоящий вызов для современной медицины, так как сложность в диагностике [9][10], множество вариантов патологии [11], очень высокая вариабельность клинических проявлений [12][13], временной разрыв между началом заболевания и его адекватной диагностикой приводят к задержке постановки диагноза, позднему обращению к иммунологу и отсутствию своевременного лечения, эффективность которого напрямую зависит от времени постановки диагноза [4][10][12]. Поэтому нередко больные ПИД остаются без адекватной медицинской помощи.

Цель – продемонстрировать необходимость повышения настороженности врачей, как педиатров, так и узких специалистов, в отношении первичных иммунодефицитных состояний у детей. Также акцентируется важность расширенного неонатального скрининга и молекулярно-генетического метода для ранней постановки диагноза.

Исследования по теме статьи были утверждены комитетом по этике Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

В данной публикации мы приводим результаты динамического наблюдения за 17-летним ребенком, у которого синдром Ниймеген (СН) осложнился диффузной В-крупноклеточной лимфомой с рецидивирующим течением. Диагноз был впервые верифицирован пациенту в возрасте 14 лет с помощью молекулярно-генетического анализа лишь после развития рецидива В-клеточной лимфомы.

Материалами исследования служила первичная архивная документация пациента: история развития, а также истории болезни ребенка, находившегося на обследовании и лечении в отделении аллергологии и иммунологии городской детской клинической больницы № 2 им. В. П. Бисяриной г. Омска (ГДКБ № 2 им. В. П. Бисяриной).

Анализу подлежали данные комплексного динамического клинического обследования пациента, результаты широкого спектра лабораторных и инструментальных методов обследования, заключения научных консультантов, клинико-экспертной комиссии, специалистов клинического неонатального центра, детского психоневрологического диспансера, Омского клинического онкологического диспансера, отделения гематологии Омской областной детской клинической больницы, Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева. Ретроспективному анализу были подвержены реализованные протоколы врачебных назначений на всех этапах лечения и диспансеризации пациента.

Среди первичных иммунодефицитных состояний выделяют синдромальные формы, при которых иммунологические дефекты сочетаются с пороками развития органов и систем [1][11]. В этой группе особенно актуален и относительно хорошо распознаваем синдром СН. Это первичный комбинированный иммунодефицит, относящийся к подгруппе заболеваний с нарушением репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), связанный с хромосомной нестабильностью и обусловленный наличием мутаций в гене NBN, в результате которых нарушается работа белка нибрина. Он участвует в восстановлении разрывов двойной цепи ДНК [13–15]. Если происходит репарация ДНК, то клеточный цикл восстанавливается, в ином случае происходит гибель клетки путем апоптоза или развивается мутантный клон, нарушающий деятельность клеточных структур [12][15].

В результате неправильной работы одного или нескольких компонентов иммунного ответа организм не способен эффективно отвечать на инфекции и/или предотвращать аутоагрессию иммунных клеток. Именно с дефектами репарации ДНК связаны клинические и иммунологические проявления, такие как нарушение синтеза иммуноглобулинов, высокая предрасположенность к лимфоидным злокачественным ново­образованиям с преимущественным развитием В-крупноклеточных лимфом и др. [3][12][16][17]. Дефекты иммунной системы у пациентов с СН варьируют по своей выраженности и затрагивают как гуморальное, так и клеточное звенья иммунитета [14][15]. В связи с этим пациенты нередко страдают тяжелыми бактериальными и оппортунистическими инфекциями, а также аутоиммунными осложнениями и гематологическими злокачественными новообразованиями [3–5][8].

СН относится к комбинированным формам ПИД, при которых имеются иммунологические дефекты в сочетании с пороками развития органов и систем и с особенностями фенотипа, которые проявляются с рождения и становятся более очевидными с возрастом [14]. К характерным фенотипическим признакам синдрома относят микроцефалию, аномалии развития лица: скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазии нижней челюсти, а также у большинства больных отмечаются монголоидный разрез глаз, дисплазия ушных раковин, короткая шея, гипертелоризм [3][14][15]. Начиная со школьного возраста к внешним признакам присо­единяется постепенное отставание в умственном, половом и физическом развитии [4]. У многих больных отмечаются изменения на коже, связанные с дефектами пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвета кофе с молоком) [13]. Иногда наблюдаются пороки развития нервной системы в виде недостаточного развития лобных долей, аплазии или гипоплазии мозолистых тел. Описаны случаи скелетных аномалий: клинодактилия мизинцев, парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; аномалии мочевой и половой системы (гипоплазия или аплазия почек, крипторхизм, гипоспадия), аноректальные пороки.

Подтверждается диагноз путем определения маркеров Т- и В-клеточного неогенеза: TREC (T-cell receptorexcision circle – Т-рецепторных эксцизионных колец) и KREC (kappa-deleting recombination excision circles – B-клеточных эксцизионных колец), а также проведения молекулярно-генетического исследования гена NBN [16][18].

Специфического лечения больных с СН в настоящее время нет [15][17]. Поэтому при этом синдроме, как и при других комбинированных первичных иммунодефицитных состояниях (ПИДС), назначается пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами внутривенным [10] или подкожным путем [19] вне зависимости от уровня IgG из-за наличия В-клеточного дефицита. Помимо этого, в связи с хромосомной нестабильностью пациентам может быть показан профилактический прием витамина Е, коэнзима Q10 и фолиевой кислоты [17].

Дети с СН могут прожить без выраженных проявлений ПИДС первые годы жизни, однако затем погибают от аутоиммунных или онкологических осложнений даже на фоне проводимого консервативного лечения [4][12][17]. Вследствие этого таким пациентам крайне важно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для коррекции иммунологического дефекта еще до того, как они разовьют полную клиническую картину иммунодефицита. Данная процедура улучшает показатели выживаемости и дальнейшее качество жизни детей, однако ТГСК не устраняет синдромальные черты, и риск онкологических заболеваний сохраняется [16][17][20]. Злокачественные новообразования лимфоидного происхождения при СН встречаются в более 40 % случаях [14]. Тем не менее сегодня в мировой практике не существует стандартных протоколов лечения опухолей у пациентов с СН. В результате многие центры используют редуцированные протоколы полихимиотерапии (ПХТ) и избегают облучения, которые не предотвращают высокий риск развития дальнейших рецидивов онкологии при СН, однако оказывают положительное влияние на выживаемость пациентов [14][17].

Собственное наблюдение

О пациенте

Пациент Д., 17 лет, мальчик, от второй желанной беременности, первая – выкидыш (причина неизвестна). Беременность протекала на фоне анемии, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмоза и гестационного пиелонефрита. Роды первые, в 40 недель, путем операции кесарева сечения, выполненной по неотложным показаниям в связи со слабостью родовой деятельности. Ребенок родился в срок, с массой тела 2 960 г, длиной 49 см и с оценкой по шкале Апгар – 7/7 баллов. Закричал сразу. При рождении отмечались закрытые венечные швы и малый родничок, гипоплазия нижней челюсти и хрящей носа, монголоидный разрез глаз, эпикант, гипертелоризм, прямая линия скошенного лба и носа, низко расположенные и деформированные ушные раковины. К груди приложен на 2-е сутки. Вакцинация против туберкулеза проведена в родильном доме (поствакцинальный период без особенностей). Из роддома ребенка на 7-й день жизни перевели в городской клинический нео­натальный центр г. Омска, где он находился в течение одного месяца с диагнозом «Аномалия развития центральной нервной системы (ЦНС). Гидроцефалия. Гипоплазия мозолистых тел, атрофия зрительного нерва», а затем переведен в психоневрологический стационар, где провел неделю и был выписан домой в удовлетворительном состоянии. Естественное вскармливание в течение двух недель, далее – на искусственном вскармливании. Инвалидность с рождения по патологии органов нервной системы. Ребенок с диагнозом «Аномалия развития ЦНС: гидроцефалия, гипоплазия мозолистых тел, атрофия зрительных нервов. Умственная отсталость. Астигматизм» постоянно наблюдался у невролога и окулиста. Аллергологический анамнез: не отягощен.

Наследственность: по линии матери известно, что у прабабушки была бронхиальная астма, а у прадедушки и двоюродной бабушки, со слов матери, генетически обусловленная слепота. Профилактические прививки проводились по индивидуальному календарю.

Динамика и исходы

Со слов матери, ребенок стал часто болеть с началом посещения специализированной школы. Это может быть связано с тем, что ребенок не посещал детский сад из-за патологии органов зрения и нервной системы. В 8 лет ребенок перенес пневмонию и инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна – Барр; с 9 лет – частые отиты, с 10 лет – хронический туботит, в 11 лет перенес туберкулезный бронхоаденит (лечение в противотуберкулезном диспансере в течение 3 месяцев с улучшением).

Позднее у мальчика в 11 лет 6 мес. выявляется диффузная В-крупноклеточная лимфома 3-й стадии, клиническая группа II. С 20.06.2013 по 25.10.2013 получал курсы химиотерапии по схеме R-CHOP. С 22.11.2013 выписан с улучшением на диспансерное наблюдение детского онколога. В декабре 2013 г. впервые диагностирована анемия 2-й степени, в связи с чем в условиях стационара Клинического онкологического диспансера г. Омска проведено обследование и проведена заместительная терапия (трансфузия эритроцитарной массы).

В 12 лет 3 месяца (март 2014 г.) по данным клинического анализа крови впервые отмечено падение гемоглобина до 40 г/л, по поводу которого проведено лечение в условиях отделения гематологии Областной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Омска с положительным эффектом и выставлен диагноз: «Опухоль-ассоциированная парциальная красноклеточная аплазия». Исключая гематологические заболевания, при исследовании костного мозга выявлен парвовирус В19 (Parvo В19). Проведено лечение внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) и трансфузиями эритроцитарной массы. Выписан с положительным эффектом с диагнозом: «Хроническая парвовирусная инфекция у пациента с вторичным иммунодефицитом после химиотерапии, осложненная красноклеточным апластическим кризом».

В 12 лет 7 мес. (июль 2014 г.) увеличился подчелюстной лимфоузел, выполнена пункция, цитология от 09.09.2014 (подозрение на лимфому). В условиях Клинического онкологического диспансера 17.09.2014 выполнена эксцизионная биопсия поднижнечелюстного лимфоузла справа (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, CD20-позитивная, рецидив). С 09.10.2014 по 16.02.2015 проведено 6 курсов противорецидивной паллиативной химио­терапии по схеме R-СНОР. Лечение ребенок перенес удовлетворительно без перерывов и осложнений.

В возрасте 13 лет, в марте 2015 г., – снижение гемоглобина (до 40 г/л) с последующим проведением заместительной терапии эритроцитарной массой; в мае 2015 г. в связи с тяжелой анемией вместе с трансфузией эритроцитарной массы назначен курс ВВИГ (октагам, 0,6 г/кг) с положительным эффектом; в октябре 2015 г. повторная тяжелая анемия (гемоглобин (Нb) 56 г/л и эритроциты 1,89 × 1012/л), лейкопения (1,2 × 109/л) и относительная тромбоцитопения (155 × 1012/л), также по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови выявлено активное течение парвовирусной В19 инфекции, в связи с чем проведен курс ВВИГ (октагам, 1 г/кг) с трансфузией эритроцитарной массы с незначительным эффектом. Выписан с диагнозом «Вторичная иммунная недостаточность: В-крупноклеточная лимфома, состояние после полихимиотерапии, персистенция парвовируса В19. Анемия тяжелая, смешанного генеза. Лейкопения».

В 13 лет 11 месяцев (ноябрь 2015 г.) в условиях отделения аллергологии и иммунологии ГДКБ № 2 им. В. П. Бисяриной г. Омска ведущим врачом – аллергологом-иммунологом, пульмонологом Грибовской Еленой Георгиевной впервые заподозрен синдром Ниймеген на основании объективных данных: состояние ребенка по заболеванию тяжелое, на туловище пятна в виде кофе с молоком; особенностей фенотипа: микроцефалия, микрогнатия, скошенный лоб, «птичье лицо», пороки развития ЦНС: гидроцефалия, гипоплазия мозолистых тел, атрофия зрительных нервов, умственная отсталость, астигматизм; данных анамнеза жизни и заболевания: перенесенные пневмония, инфекционный мононуклеоз, отиты и туботиты, туберкулезный бронхоаденит, В-крупноклеточная лимфома с рецидивом; данных лабораторный исследований: общий анализ крови (02.11.2015): тяжелая анемия (Нb 56 г/л и эритроциты 1,89 × 1012/л), лейкопения (1,2 × 109/л) и относительная тромбоцитопения (155 × 1012/л); данных иммунограммы (02.11.2015): тяжелые гипогаммаглобулинемии и Т- и В-клеточные дефициты (CD3 (Т-лимфоциты) – 59 %, CD4 (Т-хелперы) – 41 %, CD8 (Т – цитотоксические) – 15 %, CD20 (В-лимфоциты) – 0,203 %, IgG – 1,55 г/л, IgA – 0,18 г/л, IgM – 0,34 г/л). Для верификации диагноза проведена консультация генетика; кровь ребенка отправлена на молекулярно-генетическое исследование в федеральный центр. Ребенок в 14 лет (декабрь 2015 г.) был переведен из отделения аллергологии и иммунологии Городской детской клинической больницы № 2 им. В. П. Бисяриной г. Омска в Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) с диагнозом «Основной: хроническая парвовирусная инфекция у пациента с тяжелым вторичным иммунодефицитом (гипоиммуноглобулинемия, отсутствие CD20, Т- и В-клеточные дефициты) после химиотерапии по поводу диффузной В-клеточной лимфомы с поражением лимфатических узлов средостения, брюшной полости, шейных, подмышечных, над- и подключичных, без лейкемизации (рецидив с проведением курса ритуксимаба 29.09.2014–28.02.2015). Непрерывно-рецидивирующее течение (дебют 23.03.2014 и обострение – октябрь 2025 г.). Осложнение: красноклеточный апластический криз и лейкопения. Сопутствующий диагноз: аномалия развития ЦНС: гидроцефалия, гипоплазия мозолистых тел, атрофия зрительных нервов. Умственная отсталость. Астигматизм. Хронический туботит. Первичный иммунодефицит (?) Синдром Ниймегена (?)».

На основании молекулярно-генетического исследования выявлена мутация 657 del 5 в гене NBS 1, характерная для синдрома Ниймегена, и в 14 лет (16.12.2015) был впервые поставлен диагноз «Первичный иммунодефицит – синдром Ниймегена (мутация 657 del 5 в гене NBS 1). Осложнение: парвовирус В19 инфекция, В-клеточная крупноклеточная лимфома, ремиссия, кератопатия роговицы OD, лекарственная катаракта. Сопутствующий: аномалия развития ЦНС: гидроцефалия, гипоплазия мозолистых тел, атрофия зрительных нервов. Умственная отсталость. Астигматизм. Хронический туботит».

Единственным патогенетическим методом терапии основного заболевания является ТГСК. Учитывая активное течение Parvo В19 инфекции (ПЦР крови от 17.12.2015 – 2 366 759 копий в мл (коп./мл)), решение вопроса о возможности проведения ТГСК – в следующую госпитализацию. Рекомендовано продолжить заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами (1–2 гр/кг) ежемесячно с учетом парвовирусной нагрузки в крови пациента, а также комплексную противомикробную и симптоматическую терапию.

В течение последующего года (2015–2016 гг.) по данным ПЦР крови, несмотря на проводимое лечение иммуноглобулинами, выявлялся значительный прирост копий Parvo В19, агрессивное течение инфекции затрудняло проведение ТГСК (таблица).

В 15 лет (06.07.2017) выявляется В-клеточная крупноклеточная лимфома, St. II. Состояние после рецидива – І. В дальнейшем состояние мальчика ухудшилось: участились апластические красноклеточные кризы, что потребовало более частого проведения гемотрансфузий, в результате чего развился гипер­спленизм и выраженная лейко- и тромбоцитопения. Проводимые лечебные мероприятия (увеличение дозы переливаемого ВВИГ, переливание тромбоконцентрата, введение в курс терапии глюкокортикостероидов) практически не влияли на уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов. Появились петехии на коже, диффузная пастозность и отечность голеней и стопы, сохранялась гепатоспленомегалия.

Прогноз

При столь выраженной тромбоцитопении единственным эффективным лечением является введение ВВИГ, но после его введения до 2 г/кг рост числа тромбоцитов не отмечался. К проводимой терапии ребенок оказался рефрактерен. Поэтому спленэктомия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток были нецелесообразны в связи с тяжестью состояния подростка и высоким риском неуправляемого кровотечения во время операции. Учитывая состояние ребенка и его диагноз, в качестве терапии лимфомы возможна схема R-CHOP (ритуксимабом), но, принимая во внимание ранее перенесенную B-крупноклеточную лимфому с ранним рецидивом на фоне аналогичного протокола ПХТ, настоящий протокол лечения крайне неблагоприятный и противоопухолевая терапия исчерпана. С учетом прогрессирования заболевания, возможен перевод пациента на паллиативное лечение в связи с трансфузионной зависимостью пациента. Рекомендовано продолжить заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами (3 гр/кг) ежемесячно с учетом парвовирусной нагрузки в крови пациента, а также комплексную противомикробную и симптоматическую терапию. В 17 лет ребенок погиб от осложнений основного заболевания и во взрослую сеть так и не перешел.

Данный клинический пример демонстрирует случай поздней диагностики СН и несвоевременно назначенной терапии ребенку с развитием инфекционных и онкологических осложнений. Диагноз впервые верифицирован пациенту в возрасте 14 лет после развития рецидива В-клеточной лимфомы.

Выраженная задержка диагноза произошла из-за недооценки врачами фенотипических признаков заболевания и их ранних клинико-лабораторных проявлений, а также отсутствия мультидисциплинарного подхода, так как ребенок наблюдался с рождения у педиатра, был на учете у невролога, офтальмолога и онколога, и каждый из них лечил заболевание, а не пациента. Отсюда позднее назначение иммуноглобулинов и невозможность проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Усугубило ситуацию агрессивное течение парвовируса В19, вероятно, связанное с трансфузионным заражением из-за отсутствия процедуры проверки доноров на данную инфекцию.

Авторы продемонстрировали необходимость повышения настороженности врачей, как педиатров, так и специалистов, осуществляющих диспансеризацию, в отношении первичных иммунодефицитных состояний у детей. Также акцентируется важность расширенного неонатального скрининга и молекулярно-генетического метода для ранней постановки диагноза. Важно обращать внимание на фенотипические особенности пациентов и сохранять настороженность в отношении онкологических заболеваний, чтобы своевременно направить их на молекулярно-генетическое исследование. Тактика ведения пациентов с СН должна учитывать, что проведение лучевых методов исследования может усугубить имеющийся иммунодефицит, в связи с чем разумно резко ограничить использование рентгенологических методов исследования и, по возможности, заменить на более щадящие, например ультразвуковые исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.