Нейрофиброматозы представляют собой группу генетических заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, вызываемых мутациями в генах-супрессорах опухолей, и характеризуются пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения преимущественно кожи, нервной и костной систем с повышенным риском развития злокачественных новообразований [1][2].

Упоминания об отдельных случаях, предположительно относящихся к нейрофиброматозу, обнаружены в рукописях, датируемых 1000 г. н. э. Однако только в 1881 г. Фридрих Даниель фон Реклингхаузен ввел термин neurofibroma, обнаружив, что эта доброкачественная опухоль возникает из оболочки периферического нерва. Коллеги оценили его вклад, назвав это состояние болезнью фон Реклингхаузена. Тем не менее различные формы нейрофиброматоза не были разделены и описаны вплоть до второй половины XX века [3].

В настоящее время в группу нейрофиброматозов включают три нозологические формы: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз. Каждая из этих форм имеет собственную генетическую природу. По результатам эпидемиологических исследований, нейрофиброматоз I типа встречается примерно у 1 из 3 000–4 000, нейрофиброматоз II типа – у 1 из 25 000–40 000, а шванноматоз – у 1 из 40 000–70 000 человек. Ежегодно во всем мире выявляются тысячи новых пациентов, причем часть из них – дети, требующие пожизненного диспансерного наблюдения. Около 50 % детей с нейрофиброматозом рождаются от клинически здоровых родителей, так как заболевание возникает вследствие спонтанных de novo мутаций, что затрудняет выявление болезни из-за отсутствия семейного анамнеза, а также проявления первых симптомов лишь в детском или подростковом возрасте. Такие мутации могут возникать в процессе эмбриогенеза, приводя к сосуществованию в одном организме двух генетически различных клеточных популяций – с мутантным геном и без него. Мозаичные формы нейрофиброматозов нередко характеризуются более легким течением заболевания, однако могут затруднить генетическую диагностику, так как возможен ложноотрицательный результат из-за того, что для анализа были взяты клетки без мутации [1][4–6].

Ведение пациентов с нейрофиброматозами связано с рядом серьезных сложностей. Высокий риск малигнизации требует постоянной онкологической настороженности. Хирургическое лечение часто оказывается недостаточно эффективным. Таргетные препараты (селуметиниб и бевацизумаб) эффективны не у всех больных нейрофиброматозом. Пациенты нуждаются в пожизненном мониторинге у целой команды специалистов – неврологов, дерматологов, онкологов, окулистов, лучевых диагностов, нейрохирургов и реабилитологов, что на практике бывает затруднительно. Все это делает диагностику и лечение данной патологии актуальным до настоящего времени [7–10].

Цель – по данным литературных источников изучить возможности лучевых методов в диагностике нейрофиброматозов и проанализировать преимущества и ограничения каждого метода в диагностике нейрофиброматозов и его осложнений.

Для подготовки данного обзора был проведен поиск публикаций за 2020–2025 гг. в базах данных eLIBRARY.RU, PubMed по ключевым словам: нейрофиброматоз, лучевая диагностика, МРТ, магнитно-резонансная томография, шванноматоз, neurofibromatosis, radiological diagnostics, MRI, magnetic resonance imaging, schwannomatosis. В обзор включены статьи на русском и английском языках, опубликованные в указанный период, а также более ранние работы, определяющие основные положения в области изучения нейрофиброматозов. Основной упор сделан на исследованиях, посвященных лучевой диагностике.

Получено согласие этического комитета Сургутского государственного университета на публикацию материала.

Общие сведения о нейрофиброматозах

Нейрофиброматоз I типа (НФ1) (болезнь Реклингхаузена) – наиболее частая форма нейрофиброматоза, распространенность оценивается как 1 на 3–4 тысячи человек. Этиологической основой является патогенная мутация гена NF1 на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q11.2), кодирующего белок нейрофибромин – регулятор Ras/MAPK-сигнального пути. Нейрофибромин выполняет функцию супрессора опухолей, и потеря его активности приводит к неконтролируемой пролиферации клеток нервной ткани. Клиническая картина вариабельна: комбинации и выраженность проявлений значительно различаются как между семьями, так и у членов одной семьи. К облигатным диагностическим признакам нейрофиброматоза I типа относятся множественные нейрофибромы, узелки Лиша (гамартомы радужки), гиперпигментированные пятна цвета кофе с молоком на коже, а также веснушки в подмышечных областях и паховых складках. Часто встречаются костные аномалии – вальгусная деформация стоп, дисплазия крыловидной кости височной области, искривление длинных трубчатых костей, образование псевдоартрозов, сколиоз, макроцефалия [1][5][7][11].

Основным типом опухоли при нейрофиброматозе I типа являются нейрофибромы – доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов, состоящие из шванновских клеток, фибробластов, тучных и периневральных клеток. Дермальные и подкожные нейрофибромы имеют четкие границы, не инкапсулированы и отличаются низким потенциалом к малигнизации. У 30 % пациентов встречается особый тип опухоли – плексиформные нейрофибромы, представляющие собой разветвленные сплетения опухолевой ткани по ходу крупных нервных стволов (рис. 1). Плексиформные нейрофибромы могут инфильтрировать окружающие ткани, достигать больших размеров, вызывать выраженный неврологический дефицит и обезображивание, их наличие связано с повышенным риском трансформации в злокачественную опухоль оболочки периферических нервов. Помимо нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом I типа нередко развиваются глиомы зрительного тракта в 15–20 % случаев, другие интракраниальные глиомы (астроцитомы, обычно пилоцитарные), эпендимомы, менингиомы, невриномы слухового нерва [5–7][9][12].

Нейрофиброматоз II типа – более редкая форма: 1 случай на 25–40 тысяч человек, вызываемая мутациями гена NF2 на длинном плече 22-й хромосомы (локус 22q12.2). Данный ген кодирует белок шванномин, выполняющий функцию опухолевого супрессора, в основном в шванновских клетках периферической нервной системы. Клиническая картина связана преимущественно с развитием опухолей центральной и периферической нервной системы. Патогномоничный признак нейрофиброматоза II типа – двусторонние вестибулярные шванномы слуховых нервов, которые выявляются у ~90–95 % пациентов. Вестибулярные шванномы – это доброкачественные, как правило, медленно растущие опухоли, исходящие из шванновских клеток оболочки преддверно-улиткового нерва. Клинически они проявляются прогрессирующим снижением слуха, шумом в ушах, вестибулярной атаксией и другими симптомами поражения VIII пары черепно-мозговых нервов. Кроме двусторонних вестибулярных шванном у пациентов с нейрофиброматозом II типа часто встречаются множественные другие новообразования: односторонние шванномы, в том числе других черепно-мозговых нервов, менингиомы внутричерепные и спинальные, эпендимомы спинного мозга (рис. 2). Возможны также шванномы периферических нервов. Клинические проявления нейрофиброматоза II типа зависят от локализации и размера опухолей. У ~40–45 % пациентов с нейрофиброматозом II типа наблюдаются также кожные признаки в виде пятен цвета кофе с молоком, однако они не являются обязательными и выражены значительно слабее, чем при нейрофиброматозе I типа [1][7][11][13][14].

Шванноматоз – редкий вариант нейрофиброматоза, характеризующийся множественными шванномами периферических нервов при отсутствии двусторонних вестибулярных шванном. Распространенность шванноматоза составляет примерно 1 на 40–70 тысяч человек, что делает его самой редкой формой из трех. В настоящее время идентифицированы два гена, мутации которых приводят к развитию шванноматоза: SMARCB1 и LZTR1, оба локализованы в 22-й хромосоме, центромерно по отношению к локусу NF2. Наследование может быть аутосомно-доминантным, однако большинство случаев (более 70 %) являются de novo мутациями [2].

Шванноматоз проявляется в основном опухолями периферических нервов – множественными шванномами, которые могут затрагивать корешки спинномозговых нервов, сплетения и периферические нервы конечностей. В некоторых случаях встречаются менингиомы и эпендимомы, что усложняет дифференциацию с мозаичным нейрофиброматозом II типа. Важным клиническим признаком является выраженный хронический нейропатический болевой синдром, отмечаемый примерно у 2/3 пациентов. Считается, что мутации LZTR1-ассоциированного шванноматоза чаще ведут к более интенсивной боли, тогда как мутации SMARCB1 повышают риск развития злокачественных опухолей оболочек периферических нервов [2][7][15].

Лучевая диагностика нейрофиброматозов. Современное ведение пациентов с нейрофиброматозами невозможно без широкого применения методов лучевой визуализации. Визуализация играет центральную роль в диагностике, мониторинге и тактике лечения: необходимо тщательно оценивать вовлеченные органы и системы для точной стадии заболевания, планирования лечения и раннего выявления осложнений. Выбор методики зависит от конкретной клинической задачи – от скрининга скрытых опухолей до детализации анатомических взаимоотношений перед хирургическим вмешательством.

Ниже приведены основные методы лучевой диагностики, применяемые при нейрофиброматозах, их ключевые преимущества и ограничения (таблица).

Согласно современным клиническим рекомендациям, магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием является основным методом наблюдения пациентов с нейрофиброматозами. МРТ всего тела (рис. 3) рекомендуется некоторыми экспертами как скрининговый инструмент у взрослых пациентов с нейрофиброматозом, поскольку суммарный объем опухолевой ткани коррелирует с риском развития злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (рис. 4). Для пациентов со шванноматозом европейские рекомендации предусматривают регулярное чередование МРТ головного, спинного мозга и МРТ всего тела каждые 2–3 года начиная с подросткового возраста с целью раннего выявления новых опухолей. Ультразвуковое исследование (УЗИ) рекомендуется использовать как дополнение при жалобах на локальную боль в конечностях при отсутствии пальпируемой опухоли, чтобы обнаружить небольшие шванномы периферических нервов (рис. 5) [5][18][20][21].

Мониторинг терапии. Появление эффективных консервативных методов лечения некоторых осложнений нейрофиброматозов повысило значимость лучевой диагностики для оценки ответа на терапию. В частности, для нейрофиброматоза I типа разработаны таргетные препараты – ингибиторы MEK (Mitogen Extracellular Kinase – митоген внеклеточная киназа), которые способны вызывать частичную регрессию плексиформных нейрофибром у детей. Препарат селуметиниб одобрен к применению в США при неоперабельных симптомных плексиформных нейрофибромах. По данным клинических исследований, у ~70 % пациентов отмечается уменьшение объема опухоли на ≥ 20 %. Стандартом контроля эффективности является МРТ пораженных областей каждые 3–6 месяцев, подтвержденное уменьшение размеров опухоли служит критерием продолжения терапии. При нейрофиброматозе II типа специфическая таргетная терапия пока отсутствует, однако с 2010 г. в клиническую практику введено применение бевацизумаба, ингибитора ангиогенеза, с целью стабилизации или регрессии вестибулярных шванном. Отмечено, что у ~50 % пациентов с нейрофиброматозом II типа на фоне бевацизумаба улучшается слух и уменьшается размер вестибулярных шванном по данным МРТ. Для оценки результата рекомендовано выполнять МРТ головного мозга и аудиометрию каждые 6–12 месяцев. При шванноматозе основным методом лечения остается хирургическое удаление наиболее симптомных шванном, и визуализация (МРТ, УЗИ) помогает точно локализовать опухоли перед операцией и осуществлять послеоперационный контроль [7][9][10][21–24].

Таким образом, результаты анализа литературы подтверждают ключевую роль лучевой диагностики при всех типах нейрофиброматозов. Комплексный лучевой подход необходим как для своевременного выявления самих поражений, так и для наблюдения в динамике, определения тактики лечения и раннего обнаружения осложнений.

При нейрофиброматозе I типа наиболее распространенными и клинически значимыми проявлениями, требующими регулярного лучевого мониторинга, являются плексиформные нейрофибромы и опухоли зрительных нервов. Плексиформные нейрофибромы подвержены риску малигнизации, поэтому показано их динамическое наблюдение, и при ускорении роста, появлении болевого синдрома или изменении МР-картины, появлении признаков озлокачествления необходимо проводить углубленное обследование (включая позитронно-эмиссионную томографию), а при подтверждении злокачественной опухоли оболочек периферического нерва (MPNST) – начинать лечение. МРТ всего тела в качестве скринингового метода демонстрирует высокую эффективность в диагностике бессимптомных опухолей и определении суммарного объема опухолевой ткани, что важно для стратификации риска малигнизации.

При нейрофиброматозе II типа основными объектами визуализации являются двусторонние вестибулярные шванномы, а также возможные сочетанные опухоли – менингиомы и шванномы других черепных нервов, эпендимомы спинного мозга. МРТ головного мозга и позвоночника с контрастным усилением служит «золотым стандартом» для выявления этих новообразований и оценки их распространенности. Начиная с подросткового возраста всем пациентам группы риска по нейрофиброматозу II типа (носителям мутации или детям больных родителей) рекомендуется скрининговое МРТ головного мозга для раннего обнаружения неврином слуховых нервов, после чего МРТ повторяют каждые 1–2 года или чаще в зависимости от динамики опухолей. Ранняя диагностика небольших вестибулярных шванном позволяет своевременно провести стереотаксическую радиохирургию и сохранить пациенту слух.

При шванноматозе визуализация необходима для обнаружения шванном периферических нервов, оценки их роста и планирования хирургического лечения при необходимости. Отсутствие двусторонних неврином слухового нерва остается дифференциально-диагностическим критерием, отличающим шванноматоз от нейрофиброматоза II типа, поэтому МРТ мостомозжечковых углов обязательна при диагностике шванноматоза. Лучевая диагностика шванноматоза базируется на МРТ локальных областей, при очаговых симптомах или МРТ всего тела, при множественных поражениях, для оценки общей опухолевой нагрузки. Регулярное чередующееся обследование – краниоспинальная МРТ раз в два года, через год WB-MRI – считается оптимальной тактикой наблюдения, позволяющей своевременно выявлять новые опухоли и признаки малигнизации.

МРТ с контрастированием в современных условиях является ведущим методом выявления и оценки опухолей при нейрофиброматозах. Этот метод позволяет обнаруживать даже мелкие внутриспинальные и внутричерепные опухоли, множественные нейрофибромы и шванномы за счет высокой мягкотканной детализации. ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ обладает высокой информативностью в диагностике злокачественной трансформации нейрофибром, данное исследование рекомендуется при подозрениях на MPNST, так как помогает отличить доброкачественную опухоль от саркомы с чувствительностью ~90 % и специфичностью ~80–90 %. Компьютерная томография применяется как дополнение к МРТ для детализации костных изменений (дисплазии, сколиоза, деструкции позвонков или костей черепа), а также при планировании ортопедических и нейрохирургических вмешательств. Ультразвуковое исследование целесообразно использовать для контроля поверхностно расположенных опухолей (например, подкожных нейрофибром) и в качестве навигации при их биопсии или удалении. УЗИ дополняет МРТ при обследовании конечностей, хотя и не заменяет ее полностью.

Лучевая диагностика занимает центральное место в ведении пациентов с нейрофиброматозами, обеспечивая своевременную постановку диагноза, дифференциальную диагностику и оценку эффективности лечения на всех этапах наблюдения.